肝癌オルガノイドを用いた肝癌微小環境中免疫学的プロファイルに関わる病態解明

使用肝癌类器官阐明肝癌微环境中与免疫学特征相关的病理学

• 批准号: 21K07977
• 负责人: 村川 美也子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07977/
• 关键词: 肝細胞癌; オルガノイド; 肝癌微小環境; 細胞間相互作用; 腫瘍免疫; iPS細胞

研究者らはこれまで行ってきた慢性肝炎における肝内免疫動態や肝癌ゲノムの解析に基づく知見および、独自に樹立したiPS細胞由来の新規肝細胞培養系を用いた免疫シグナルや遺伝子機能解析から得られた結果を発展的に統合し、肝癌微小環境における癌細胞と免疫細胞の相互作用機構および薬物反応機序を明らかにすることを目標として今年度の研究を行い、下記の成果を得た。(1)患者生検検体由来肝癌オルガノイドの樹立：ヒトiPS-Hepオルガノイド培養系を開発し、最適化した培地での3D培養では多数の肝細胞関連遺伝子発現が長期の継代培養を経ても保たれること、肝細胞に特徴的な微小構造を認めることを確認し、学会報告を行った。(2)ICIを含む全身化学療法の治療反応性を規定する分子機構の解明：ICIであるアテゾリズマブ＋ベバシズマブ（ATZ+BV）併用療法を行ったHCC患者において、引き続き治療反応性や有害事象に関わる因子の解析を行っているが、臨床因子からの予測は困難で癌ゲノムや免疫学的なアプローチが必要であることが再認識された。また、肝癌治療反応性に関わる免疫要因の同定を目指し、全身化学療法および経カテーテル肝動脈化学塞栓療法(TACE)を行った患者リンパ球の解析を行った。治療前・治療後でのリンパ球プロファイルの比較により、CD14高発現単球に占めるCXCR1陽性単球の割合がTACE後に増加すること、この好中球様単球が免疫制御能を持つことを明らかにし、論文発表した（Cell Reports.2023 Mar 28;42(3):112165）。(3)全身化学療法中の肝癌ゲノム/免疫プロファイルの経時的変化の解析：毛細血管拡張性運動失調症（AT）を背景としたHCC症例について全ゲノム解析・RNA解析を行い、ATZ+BV治療反応性に関わる分子機構とATM遺伝子異常との関連を解析中である（投稿準備中）。

The researchers developed a new hepatocyte culture system for chronic hepatitis and chronic hepatitis. The results of the analysis of liver cancer and the development of immune system and gene function analysis were integrated. The interaction mechanism between cancer cells and immune cells in liver cancer microenvironment was investigated. (1)The establishment of a patient's biological model for liver cancer: the development of the "iPS-Hep" culture system, the optimization of 3D culture in the culture field, the development of most hepatocyte-related genes, and the long-term maintenance of culture, the recognition of the microscopic structure characteristic of hepatocytes, and the publication of the Society's report were confirmed. (2) The molecular mechanism of ICI including systemic chemotherapy for treatment of HCC: ICI and ATZ+BV are used for treatment of HCC patients. The analysis of factors related to adverse events, clinical factors and prediction of cancer are difficult. The treatment of liver cancer is related to the identification of immune factors, systemic chemotherapy and hepatic arterial chemoembolization therapy (TACE). Comparison of pre-and post-treatment levels of CD14 and CD14 in CXCR1-positive cells, and post-TACE levels of CD14 and CD14 in CXCR1-positive cells, as well as immunosuppressive activity in CXCR1-positive cells (Cell Reports. 2023 Mar 28;42(3):112165). (3)Analysis of the changes in liver cancer during systemic chemotherapy: capillary hypertonic ataxia (AT), background, HCC cases, complete analysis of RNA analysis, ATZ+BV treatment, molecular mechanism and ATM gene abnormalities are under analysis (submission preparation).

项目成果

ヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイド培養系の確立と形質解析

人iPS细胞源性肝细胞类器官培养体系的建立及表征

• 发表时间: 2022
• 作者: 志水太郎;三好正人;朝比奈靖浩;岡本隆一;柿沼晴
• 通讯作者: 柿沼晴

C型肝硬変における抗ウイルス療法後の病態進展予測因子の検討

C 型肝硬化抗病毒治疗后疾病进展预测因素的检查

• 发表时间: 2021
• 作者: 村川美也子;中川美奈;朝比奈靖浩
• 通讯作者: 朝比奈靖浩

新規ヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイド系の構築と肝疾患研究．

新型人iPS细胞源性肝细胞类器官系统的构建及肝病研究。

• 发表时间: 2021
• 作者: 三好正人;柿沼晴;朝比奈靖浩．
• 通讯作者: 朝比奈靖浩．

核酸アナログによるウイルス制御下のB型慢性肝疾患における肝発癌および病態進展に関わる臨床因子の検討

用核酸类似物检查病毒控制下的B型慢性肝病的肝癌发生和疾病进展相关的临床因素

• 发表时间: 2021
• 作者: 村川美也子;中川美奈;朝比奈靖浩
• 通讯作者: 朝比奈靖浩

Factors associated with liver injury and prognosis in advanced cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors.

与接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者肝损伤和预后相关的因素。

• DOI: 10.1111/hepr.13878
• 发表时间: 2023
• 期刊: Hepatology Reserch
• 作者: Kaneko S;Asahina Y;Nakagawa M;Murakawa M;Miyazaki Y;Asakage T;Fukuda S;Namiki T;Kano Y;Nagata M;Tsuchiya J;Miyoshi M;Kitahata-Kawai F;Nitta S;Itsui Y;Kakinuma S;Okamoto R.
• 通讯作者: Okamoto R.