マウス肝癌移植モデルを利用した肝炎沈静化後ヒト肝癌再発メカニズムの解明

利用小鼠肝癌移植模型阐明肝炎消退后人类肝癌复发的机制

• 批准号: 21K07990
• 负责人: 田守 昭博
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022)Osaka City University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07990/
• 关键词: 肝細胞癌; 再発; 動物モデル; 肝癌再発メカニズム; マウス肝癌移植モデル

本年度は臨床データベースからSub-group解析を報告した。一つは、HCV陽性肝癌例を含む1180例の予後因子を解析である。抗ウイルス治療によるHCV RNA持続陰性化例に注目して生命予後を調査した結果、腎機能低下例(eGFR≦68)、AFP高値(AFP≧0.76)、肝予備能であるALBI grade 2以上において予後不良であった。HCV RNA持続陰性化例であっても観察期間3年以内に50％以上の肝癌再発が発生しており、再発に対する根本的な対策が必要であることを再確認した。次に全身化学療法後の肝細胞癌の再発と生命予後に及ぼす抗ウイルス効果を報告した。対象はレンバチニブ投与79例とアテゾリズマブ+ベバシズマブ併用30例である。観察期間が短期でありアテゾリズマブ+ベバシズマブ併用治療の予後に抗ウイルス効果の関与は認めなかった。レンバチニブ投与群では抗ウイルス効果の有無による再発抑止効果は認めていない。また抗ウイルス効果があった群において生命予後が不良であり、その要因について解析中である。基礎研究では、マウス（C57BL6J）の肝臓へ直接Luciferase陽性肝癌細胞株、Hepa1-6細胞(0.25～2x10６)を注入し同所性移植モデルの作製を試みた。しかし、肝臓内の生着は成立せず腫瘍形成率は10％以下であった。そこで、Luciferase陽性Hepa1-6細胞(1x10６)を脾臓内へ注射し肝臓内に腫瘍を形成させる方法に変更した。Hepa1-6細胞は、マウス脾臓注入直後、肝臓内に96％以上（脾臓の抽出物からは3%以下のLuciferase発現を確認）移行することがわかった。そこで同モデルにて正着した肝臓内腫瘍部、非腫瘍部よりmRNAを精製しRNA-Sequencingを行い、DNA損傷に関わるPoly ADP-ribose polymerase (PARP1) binding protein (PARPBP)遺伝子が高発現していることを見出した。その結果を基にヒト肝細胞癌切除サンプルを用いてPARPBPの免疫組織染色を進めている。

This year, the Sub-group analysis report will be completed. 1180 cases of primary and HCV hepatocellular carcinoma were analyzed by post-factor analysis. The results of anti-psychotic treatment of chronic hepatitis B (HCV RNA) were closely related to the results of post-life cycle (eGFR 68), AFP high (AFP 0.76) and liver failure (more than ALBI grade 2). HCV RNA maintains that it is necessary to make sure that more than 50% of the patients with liver cancer are re-diagnosed within 3 years during the inspection period. After the second systemic chemistry method, the patients with liver cancer were diagnosed later in life and the results of anti-cancer were reported. For example, 30 cases were used in 79 cases and 30 cases were used in this group. During the observation period, we will pay for the treatment of health care in the short term and in the future. I don't know what to do with the crowd. I don't know if there is a problem. If you don't want to know what's going on in your life, you're going to have a bad life, and you're going to have a bad life. In the basic study, Luciferase cell line and Hepa1-6 cell line (0.25~2x106) were injected directly into the same sex transplant cell line (Hepa1-6 cell line). The formation rate of children born in the liver is less than 10%. Hepa1-6 cells (1x106) were injected intrasplenally into the spleen to form a better method. After the injection of Hepa1-6 cells and spleen, more than 96% of the spleen was injected into the liver (spleen extract was less than 3%, and Luciferase was confirmed). In the same way as in the same way, you can see that the inside of the liver, the mRNA, the RNA-Sequencing, the DNA, the Poly ADP-ribose polymerase (PARP1), the binding protein (PARPBP), the height, the temperature, the temperature, Results the radical resection of hepatic cell carcinoma was performed by immuno-tissue staining with PARPBP immunocytochemical staining.

项目成果

Soluble programmed cell death-1 predicts hepatocellular carcinoma development during nucleoside analogue treatment.

• DOI: 10.1038/s41598-021-03706-w
• 发表时间: 2022-01-07
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Kozuka R;Enomoto M;Dong MP;Hai H;Thuy LTT;Odagiri N;Yoshida K;Kotani K;Motoyama H;Kawamura E;Hagihara A;Fujii H;Uchida-Kobayashi S;Tamori A;Kawada N
• 通讯作者: Kawada N

全身治療導入肝細胞癌における背景肝と治療効果

全身治疗肝细胞癌的肝脏背景和治疗效果

• 发表时间: 2021
• 作者: 打田佐和子;小田桐直志;萩原淳司;武藤芳美;小谷晃平;小塚立蔵;元山宏行;川村悦史;藤井英樹;榎本大;田守昭博;河田則文
• 通讯作者: 河田則文

Postoperative direct-acting antiviral treatment after liver resection in patients with hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma

丙型肝炎病毒相关性肝细胞癌患者肝切除术后直接抗病毒治疗

• DOI: 10.1111/hepr.13709
• 发表时间: 2021
• 期刊: Hepatol Res
• 影响因子: 4.2
• 作者: Tanaka S;Shinkawa H;Tamori A;Takemura S;Uchida-Kobayashi S;Amano R;Kimura K;Ohira G;Nishio K;Tauchi J;Kinoshita M;Kawada N;Kubo S.
• 通讯作者: Kubo S.

実臨床でのDAA治療によるHCV制御下の生命予後に寄与する因子の検討

在实际临床实践中检验 DAA 治疗 HCV 控制下生命预后的影响因素

• 发表时间: 2022
• 作者: 小塚立蔵;田守昭博;河田則文
• 通讯作者: 河田則文

全身治療導入SVR肝癌の予後についての検討

全身治疗SVR肝癌的预后检查

• 发表时间: 2022
• 作者: 打田佐和子;小田桐直志;武藤芳美;小谷晃平;小塚立蔵;元山宏行;川村悦史;萩原淳司;藤井英樹;榎本大;田守昭博;河田則文
• 通讯作者: 河田則文