マウス肝癌移植モデルを利用した肝炎沈静化後ヒト肝癌再発メカニズムの解明

本年度は臨床データベースからSub-group解析を報告した。一つは、HCV陽性肝癌例を含む1180例の予後因子を解析である。抗ウイルス治療によるHCV RNA持続陰性化例に注目して生命予後を調査した結果、腎機能低下例(eGFR≦68)、AFP高値(AFP≧0.76)、肝予備能であるALBI grade 2以上において予後不良であった。HCV RNA持続陰性化例であっても観察期間3年以内に50％以上の肝癌再発が発生しており、再発に対する根本的な対策が必要であることを再確認した。次に全身化学療法後の肝細胞癌の再発と生命予後に及ぼす抗ウイルス効果を報告した。対象はレンバチニブ投与79例とアテゾリズマブ+ベバシズマブ併用30例である。観察期間が短期でありアテゾリズマブ+ベバシズマブ併用治療の予後に抗ウイルス効果の関与は認めなかった。レンバチニブ投与群では抗ウイルス効果の有無による再発抑止効果は認めていない。また抗ウイルス効果があった群において生命予後が不良であり、その要因について解析中である。基礎研究では、マウス（C57BL6J）の肝臓へ直接Luciferase陽性肝癌細胞株、Hepa1-6細胞(0.25～2x10６)を注入し同所性移植モデルの作製を試みた。しかし、肝臓内の生着は成立せず腫瘍形成率は10％以下であった。そこで、Luciferase陽性Hepa1-6細胞(1x10６)を脾臓内へ注射し肝臓内に腫瘍を形成させる方法に変更した。Hepa1-6細胞は、マウス脾臓注入直後、肝臓内に96％以上（脾臓の抽出物からは3%以下のLuciferase発現を確認）移行することがわかった。そこで同モデルにて正着した肝臓内腫瘍部、非腫瘍部よりmRNAを精製しRNA-Sequencingを行い、DNA損傷に関わるPoly ADP-ribose polymerase (PARP1) binding protein (PARPBP)遺伝子が高発現していることを見出した。その結果を基にヒト肝細胞癌切除サンプルを用いてPARPBPの免疫組織染色を進めている。

本年度は臨床データベースからSub-group解析を報告した。一つは、HCV陽性肝癌例を含む1180例の予後因子を解析である。抗ウイルス治療によるHCV RNA持続陰性化例に注目して生命予後を調査した結果、腎機能低下例(eGFR≦68)、AFP高値(AFP≧0.76)、肝予備能であるALBI grade 2以上において予後不良であった。HCV RNA持続陰性化例であっても観察期間3年以内に50％以上の肝癌再発が発生しており、再発に対する根本的な対策が必要であることを再確認した。次に全身化学療法後の肝細胞癌の再発と生命予後に及ぼす抗ウイルス効果を報告した。対象はレンバチニブ投与79例とアテゾリズマブ+ベバシズマブ併用30例である。観察期間が短期でありアテゾリズマブ+ベバシズマブ併用治療の予後に抗ウイルス効果の関与は認めなかった。レンバチニブ投与群では抗ウイルス効果の有無による再発抑止効果は認めていない。また抗ウイルス効果があった群において生命予後が不良であり、その要因について解析中である。基礎研究では、マウス（C57BL6J）の肝臓へ直接Luciferase陽性肝癌細胞株、Hepa1-6細胞(0.25～2x10６)を注入し同所性移植モデルの作製を試みた。しかし、肝臓内の生着は成立せず腫瘍形成率は10％以下であった。そこで、Luciferase陽性Hepa1-6細胞(1x10６)を脾臓内へ注射し肝臓内に腫瘍を形成させる方法に変更した。Hepa1-6細胞は、マウス脾臓注入直後、肝臓内に96％以上（脾臓の抽出物からは3%以下のLuciferase発現を確認）移行することがわかった。そこで同モデルにて正着した肝臓内腫瘍部、非腫瘍部よりmRNAを精製しRNA-Sequencingを行い、DNA損傷に関わるPoly ADP-ribose polymerase (PARP1) binding protein (PARPBP)遺伝子が高発現していることを見出した。その結果を基にヒト肝細胞癌切除サンプルを用いてPARPBPの免疫組織染色を進めている。