Potential for targeted therapy of eIF2, a PKR-related molecule involved in carcinogenesis and progression of hepatocellular carcinoma.

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申請者らは、肝細胞癌においてPKR（protein kinase R）の過剰な発現がMAPK pathwayを介して癌増殖を促進していることを明らかにした。また、PKRと同様にeIF2-alpha（eukaryotic initiation factor 2-alpha）キナーゼであるPERK（PKR like endoplasmic reticulum kinase）が細胞のアポトーシスを誘導する機序の一部を明らかにしてきた。PKRやPERKはeIF2-alphaをリン酸化するが、リン酸化したeIF2-alphaは蛋白合成を抑制する。これまでの検討では、PKR高発現によりeIF2-alphaのリン酸化が増強しているものの、肝細胞癌への直接作用は明らかでない。肝細胞癌にはeIF2-alphaの働きをコントロールしている固有の環境が存在していることが示唆される。eIF2はeIF2-alpha、eIF2-beta、eIF2-gammaの3つのサブユニットから構成され、eIF2-alphaが上流シグナルの影響を受けリン酸化されることは知られているが、eIF2-betaやeIF2-gammaの肝細胞癌における発現状況やその役割・相互作用に関する詳細な機序は明らかではない。2年目となる令和４年度は、肝細胞癌症例のeIF2の各サブユニットの発現量を、real-time RT-PCRおよびWestern blottingにて解析した。肝細胞癌症例における癌部と非癌部で比較した。また、各サブユニットの表現形をみるため、各サブユニットをsiRNAを用いてknockdownし、それに伴う肝細胞癌の細胞増殖能を検討した。今後、eIF2-alpha、eIF2-beta、eIF2-gammaの各サブユニット間における相互作用と、肝細胞癌の増殖能、その細胞内分子ネットワークについて検討を行う予定である。