膵がん細胞の糖鎖切断を介した抗体医薬増強薬の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

膵がんでは膜タンパク質の糖鎖付加の異常が認められる。抗体医薬の対象となっている膜タンパク質は糖鎖修飾を受けており、その糖鎖を除去することで抗体医薬や抗がん剤への感受性が増大することが知られている。本研究は、膵がんの治療感受性を高める糖鎖切断酵素および糖鎖脱硫酸化酵素（以下、糖鎖改変酵素と呼ぶ）を腫瘍細胞に選択的に送達するために、キャリアとして抗体やタンパク質を利用して、抗体医薬の増強薬の開発を目指す。令和4年度は、膵がん細胞の表面に存在するグリコサミノグリカン (GAG)の組成分析を膵がん細胞株の種類を5株に増やして行った。コンドロイチン硫酸（CS）鎖の切断および脱硫酸化の効率を算出するCS染色法や膵がん細胞の増殖シグナルを評価する実験系を用いて、膵がん細胞表面に存在するCSユニットを酵素的に切断および脱硫酸化した際の影響を解析した。がん細胞に対する抗増殖活性を有するモデル分子（LF）の膵がん細胞へのアクセスが、CSユニットの酵素的な脱硫酸化で向上するかを評価した。膵がん細胞表面に存在するCS鎖を切断するコンドロイナーゼを培地に添加し、細胞増殖の抑制が5株中5株で認められた。CSユニットの特定の硫酸基を脱離する酵素（スルファターゼ）で膵がん細胞を処理した場合、5株中5株で細胞増殖の抑制が認められた。このスルファターゼは、マンノース受容体の細胞内動態に影響を及ぼし、細胞内に取り込まれることを見出した。膵がん細胞表面に存在するCS鎖の酵素的改変は、膵がん細胞へのモデル分子のアクセス向上において有効であることが示された。