酸化的DNA傷害修復酵素欠損マウス由来肝腫瘍オルガノイドを用いた新規治療法の探索

肝細胞癌は依然予後不良の疾患であり，分子標的薬導入後の平均生存期間は1年程度である．肝細胞癌の背景肝疾患は多岐にわたり，遺伝子変異も多様かつ低頻度に生じることが報告されている．このことが分子標的薬開発の進まない原因とされ，前臨床段階からの背景肝疾患別アプローチが必要と考えられている.また，分子標的薬の開発において，腫瘍の状態を忠実に反映した新規in vitroスクリーニング試験の開発が強く求められている．申請者らはこれまでに酸化的DNA傷害修復酵素MUTYH欠損マウスに高脂質・高糖質・鉄過剰食を給餌して肝発癌モデルマウス(HCV，NASHモデル)を作成した．本研究の目的は同マウス肝腫瘍由来オルガノイドを作成し，新規肝細胞癌治療薬を探索することである．研究計画としては，1. MUTYH欠損マウス由来肝腫瘍(HCV，NASHモデル)とヒト肝細胞癌との類似性の評価 (令和3年度)，2. MUTYH欠損マウス由来肝腫瘍からのオルガノイド作成 (令和3，4年度)，3. 肝腫瘍オルガノイドを用いた抗腫瘍薬スクリーニング (令和4，5年度)と設定し，令和4年度は令和3年度に引き続き上記1，2に取り組んだ. 上記1についはNASHモデルの肝腫瘍についてデータを取得し，現在比較対象となるヒト肝細胞癌のsomatic mutationデータ(International Cancer Genome Consortium，The Cancer Genome Atlas，Cancer Gene Census)との相同性について解析中である．上記2については，培養法の確立に向けmediumの調整等を進めている.

肝細胞癌は依然予後不良の疾患であり，分子標的薬導入後の平均生存期間は1年程度である．肝細胞癌の背景肝疾患は多岐にわたり，遺伝子変異も多様かつ低頻度に生じることが報告されている．このことが分子標的薬開発の進まない原因とされ，前臨床段階からの背景肝疾患別アプローチが必要と考えられている.また，分子標的薬の開発において，腫瘍の状態を忠実に反映した新規in vitroスクリーニング試験の開発が強く求められている．申請者らはこれまでに酸化的DNA傷害修復酵素MUTYH欠損マウスに高脂質・高糖質・鉄過剰食を給餌して肝発癌モデルマウス(HCV，NASHモデル)を作成した．本研究の目的は同マウス肝腫瘍由来オルガノイドを作成し，新規肝細胞癌治療薬を探索することである．研究計画としては，1. MUTYH欠損マウス由来肝腫瘍(HCV，NASHモデル)とヒト肝細胞癌との類似性の評価 (令和3年度)，2. MUTYH欠損マウス由来肝腫瘍からのオルガノイド作成 (令和3，4年度)，3. 肝腫瘍オルガノイドを用いた抗腫瘍薬スクリーニング (令和4，5年度)と設定し，令和4年度は令和3年度に引き続き上記1，2に取り組んだ. 上記1についはNASHモデルの肝腫瘍についてデータを取得し，現在比較対象となるヒト肝細胞癌のsomatic mutationデータ(International Cancer Genome Consortium，The Cancer Genome Atlas，Cancer Gene Census)との相同性について解析中である．上記2については，培養法の確立に向けmediumの調整等を進めている.