Organoid-based modeling of gastric carcinogenesis and elucidation of its mechanism

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これまでにマウス正常オルガノイドへの遺伝子導入と免疫不全マウス皮下への移植を組み合わせた、「オルガノイド発がんモデル」を複数の臓器に対して構築してきた。その過程で、当該臓器での主要遺伝子異常であっても単独で腫瘍形成に至るのは稀であり複数の異常の組み合わせが必要なこと、初代培養開始後2-3ヶ月程度で過去のin vivoモデルと概ね同等の結果が再現可能だが、一部で結果に乖離がみられ微小環境の重要性が示唆される場合があること、などを明らかにしてきた。マウス腺胃由来オルガノイドに関しても、高頻度な主要がん関連遺伝子異常を組み合わせて再現を行い、多様な組織像の腫瘍の誘導が基本的に可能であることを確認した。ただし、当初の想定よりも同一の遺伝子異常に対して得られる腫瘍の多様性および腫瘍内不均一性が高いことが判明したため、実験の件数を増やして傾向の把握に努めた。また、実験の各ステップのオルガノイドを採取することで発がん過程の詳細な解析が可能である利点を生かし、活性型Kras変異が単独では培養中に排除されることを明らかにした。これは膵管細胞とは同様の反応だが、腸管細胞とは逆の反応である。一方、p53欠失と組み合わせることで強い正の選択を受けるのはいずれの臓器でも同様であった。オルガノイド培養の実験条件が各臓器で全く同一であることを踏まえると、これらの結果は臓器ごとのエピジェネティックな状態によりKras変異単独での発がんにおける意義が異なることを示唆するものと考えられた。