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Role of mito-nuclear crosstalk in the pathogenesis of atherosclerosis

线粒体核串扰在动脉粥样硬化发病机制中的作用

基本信息

批准号：
21K08029
负责人：
石田万里
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08029/
关键词：
DNA損傷ミトコンドリア細胞質DNA 炎症動脈硬化

项目摘要

動脈硬化の本態は慢性炎症である。ミトコンドリアは自身の遺伝子を持っているが、ミトコンドリア内のタンパクのほとんどは核のDNAによってコードされている。一方、染色体の安定性には健全なミトコンドリア機能が不可欠である。本研究では、このような核とミトコンドリアの緊密な相互作用（mito-nuclear crosstalk）が刻々と変化する細胞環境への対応に重要な役割を果たしていることを明らかにする。我々は動脈硬化の発症に核のDNA損傷が深く関わっていることを明らかにしてきた。昨年度と今年度は、血管内皮細胞において、核DNAの二本鎖切断の生成にミトコンドリアの障害が強く関わっていることを明らかにした。タバコ煙等、ミトコンドリアの機能障害を生じさせる刺激は、Bak/Bax、caspase-3を介するminority mitochondria outer membrane permeabilizationを惹起し、caspase-activated DNase(CAD)のinhibitorであるICADの細胞質タンパク量を減少させ、核内のCADを増加させた。これにより、核DNAの二本鎖切断が生じることが明らかとなった。また、ミトコンドリアDNAはBAK/BAXによって生じたミトコンドリア膜のporeから、核DNAの断片は核膜を通して、それぞれ、細胞質に移動、蓄積することを見いだした。細胞質のミトコンドリアおよび核DNA断片はcGAS-STING、TBK1のリン酸化、NFkBの活性化を介してIL-6を増加させた。以上の研究から、動脈硬化の危険因子の一部は、核DNAへの直接損傷だけでなく、ミトコンドリア障害を介した一連のシグナルによって更なる核DNA損傷を惹起する、というmito-nuclear crosstalkが示された。

Arterial sclerosis is chronic inflammation. The DNA of the human genome is very important to us. One side, chromosome stability and integrity of the function can not be missed. In this study, mito-nuclear crosstalk is an important part of the cellular environment. DNA damage in the development of atherosclerosis is deeply involved. In recent years, vascular endothelial cells and nuclear DNA have been isolated from each other. The inhibition of caspase-activated DNase(CAD), the inhibitor of CAD-activated DNase(CAD-activated DNase), the inhibitor of CAD-activated The nuclear DNA is cut off from the two original locks. The DNA fragments of the nuclear membrane are communicated with the BAK/BAX system, and the cytoplasm is moved and accumulated. Cytoplasmic DNA fragmentation and nuclear DNA fragmentation are mediated by cGAS-STING, TBK1 phosphorylation and NFkB activation, and IL-6 is increased. The above studies indicate that some of the risk factors for atherosclerosis are direct damage to nuclear DNA, mito-nuclear crosstalk, and the initiation of nuclear DNA damage.