Role of mito-nuclear crosstalk in the pathogenesis of atherosclerosis

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動脈硬化の本態は慢性炎症である。ミトコンドリアは自身の遺伝子を持っているが、ミトコンドリア内のタンパクのほとんどは核のDNAによってコードされている。一方、染色体の安定性には健全なミトコンドリア機能が不可欠である。本研究では、このような核とミトコンドリアの緊密な相互作用（mito-nuclear crosstalk）が刻々と変化する細胞環境への対応に重要な役割を果たしていることを明らかにする。我々は動脈硬化の発症に核のDNA損傷が深く関わっていることを明らかにしてきた。昨年度と今年度は、血管内皮細胞において、核DNAの二本鎖切断の生成にミトコンドリアの障害が強く関わっていることを明らかにした。タバコ煙等、ミトコンドリアの機能障害を生じさせる刺激は、Bak/Bax、caspase-3を介するminority mitochondria outer membrane permeabilizationを惹起し、caspase-activated DNase(CAD)のinhibitorであるICADの細胞質タンパク量を減少させ、核内のCADを増加させた。これにより、核DNAの二本鎖切断が生じることが明らかとなった。また、ミトコンドリアDNAはBAK/BAXによって生じたミトコンドリア膜のporeから、核DNAの断片は核膜を通して、それぞれ、細胞質に移動、蓄積することを見いだした。細胞質のミトコンドリアおよび核DNA断片はcGAS-STING、TBK1のリン酸化、NFkBの活性化を介してIL-6を増加させた。以上の研究から、動脈硬化の危険因子の一部は、核DNAへの直接損傷だけでなく、ミトコンドリア障害を介した一連のシグナルによって更なる核DNA損傷を惹起する、というmito-nuclear crosstalkが示された。