Clarification of the mechanism of severe heart failure via cardiac dopamine receptor

通过心脏多巴胺受体阐明严重心力衰竭的机制

• 批准号: 21K08098
• 负责人: 山口 敏弘
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08098/
• 关键词: ドパミン受容体; 心不全; D1R; 小胞体ストレス; NF-kB; 不整脈; 心筋細胞

申請者は先行研究において、圧負荷モデルマウス及びヒト心不全の心臓組織の遺伝子発現を網羅的に解析し、いずれの種の心臓組織においても発現が著増する遺伝子としてドパミン受容体D1を同定するとともに、同受容体（D1R）が心不全時の致死的不整脈の発症に寄与していることを明らかとした。また、D1Rの発現増加は先行研究の１細胞RNAシーケンスで示したように、すべての心筋細胞で生じているわけではなく、限局的な細胞で生じていることも明らかとなった。しかし、心不全時の心臓D1Rが増加するのか、また発現増加する心筋細胞がどのように局在するのか、またその特性については明らかとなっていない。本研究では、心不全時の心臓D1Rの発現制御機構と局在及び特性に着目することで、重症心不全のメカニズムの解明を目指している。本研究では、心不全時のD1Rの発現を制御する因子について、不全心を用いたDrd1 promoter領域のモチーフ解析により同定したNuclear factor-kappa B(NF-kB)に着目するとともに、心不全時に誘導されNF-kB pathwayを活性化することが既に知られている小胞体ストレスに着目し、解析を進めていくこととした。本年度に実施した研究により、申請者らが用いているin vivoの実験系において、実際に不全心でDrd1の発現上昇及び心不全の重症度に相関して小胞体ストレスが増加していることが確認されるとともに、同不全心においてNF-kB pathwayが活性化が生じていることが確認された。また、in vitroの実験系により、Drd1の発現増加にNF-kB pathwayの活性化が寄与していることが示された。

The applicant shall conduct a preliminary study on the analysis of gene expression in the heart tissue of heart failure, the increase of gene expression in the heart tissue of heart failure, and the determination of gene expression in the heart tissue of heart failure in the same recipient (D1R). The development of D1R in the first study was shown in the following table: 1. When the heart is not complete, the heart D1R increases, and the heart muscle cells increase. This study is aimed at clarifying the mechanism, status and characteristics of D1R development in patients with cardiac insufficiency. In this study, the factors that control the occurrence of D1R in the absence of heart failure are determined by the analysis of the Nuclear factor-kappa B(NF-kB) pathway in the absence of heart failure. This year's study was conducted to confirm the increase in the occurrence of Drd1 in vivo and the severity of cardiac insufficiency. The development of NF-kB pathway in vitro system and the increase of Drd1 activity are shown in this paper.

项目成果

Endoplasmic reticulum stress-activated nuclear factor-kappa B signaling pathway induces the upregulation of cardiomyocyte dopamine D1 receptor in heart failure

内质网应激激活核因子-κB信号通路诱导心力衰竭心肌细胞多巴胺D1受体上调

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.031
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Shun Nakamura;Genri Numata;Toshihiro Yamaguchi;Hiroyuki Tokiwa;Yasutomi Higashikuni;Seitaro Nomura;Tetsuo Sasano;Eiki Takimoto;Issei Komuro
• 通讯作者: Issei Komuro

ER Stress-Activated NF-kB Signaling Pathway Induces the Upregulation of Cardiomyocyte Dopamine D1 Receptor in Heart Failure

ER 应激激活 NF-kB 信号通路诱导心力衰竭心肌细胞多巴胺 D1 受体上调

• 发表时间: 2023
• 作者: Shun Nakamura;Genri Numata;Toshihiro Yamaguchi;Hiroyuki Tokiwa;Yasutomi Higashikuni;Seitaro Nomura;Tetsuo Sasano;Eiki Takimoto;Issei Komuro
• 通讯作者: Issei Komuro