Clarification of the mechanism of severe heart failure via cardiac dopamine receptor

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申請者は先行研究において、圧負荷モデルマウス及びヒト心不全の心臓組織の遺伝子発現を網羅的に解析し、いずれの種の心臓組織においても発現が著増する遺伝子としてドパミン受容体D1を同定するとともに、同受容体（D1R）が心不全時の致死的不整脈の発症に寄与していることを明らかとした。また、D1Rの発現増加は先行研究の１細胞RNAシーケンスで示したように、すべての心筋細胞で生じているわけではなく、限局的な細胞で生じていることも明らかとなった。しかし、心不全時の心臓D1Rが増加するのか、また発現増加する心筋細胞がどのように局在するのか、またその特性については明らかとなっていない。本研究では、心不全時の心臓D1Rの発現制御機構と局在及び特性に着目することで、重症心不全のメカニズムの解明を目指している。本研究では、心不全時のD1Rの発現を制御する因子について、不全心を用いたDrd1 promoter領域のモチーフ解析により同定したNuclear factor-kappa B(NF-kB)に着目するとともに、心不全時に誘導されNF-kB pathwayを活性化することが既に知られている小胞体ストレスに着目し、解析を進めていくこととした。本年度に実施した研究により、申請者らが用いているin vivoの実験系において、実際に不全心でDrd1の発現上昇及び心不全の重症度に相関して小胞体ストレスが増加していることが確認されるとともに、同不全心においてNF-kB pathwayが活性化が生じていることが確認された。また、in vitroの実験系により、Drd1の発現増加にNF-kB pathwayの活性化が寄与していることが示された。