心不全におけるグルタミン代謝制御機構の解明と新規治療戦略の構築

阐明心力衰竭中谷氨酰胺代谢控制机制并开发新的治疗策略

• 批准号: 21K08105
• 负责人: 小林 成美
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08105/
• 关键词: グルタミン分解; 心不全; 心筋代謝リモデリング; グルタミン代謝; 心臓リモデリング; 心筋代謝

本研究で注目したグルタミンは血中に最も豊富に存在するアミノ酸で“グルタミン分解”と呼ばれる代謝経路を通して、グルタミン酸を経てα-ケトグルタル酸 (alpha-ketoglutarate:αKG)としてTCA回路へ流入する。本経路は腫瘍学分野では精力的に研究されており、種々の固形腫瘍は増殖に必要な核酸・脂質・タンパク質を構成する炭素・窒素の供給源としてグルタミンを利用している。そのため、グルタミン分解の阻害薬には、がんの増殖抑制効果が認められ、他の抗がん剤との併用で治験段階にあるものも存在する。このことから、心筋細胞の肥大や心臓線維芽細胞の増殖といった心臓リモデリングの進展においても、グルタミン代謝機構が関与しているという仮説を立て、研究を進めた。新生仔ラット心筋細胞・心臓線維芽細胞の初代培養を行い、安定同位体標識したグルタミンを添加することで代謝物の追跡実験（stable isotope tracing）を行った。アンギオテンシンⅡで刺激した群ではグルタミン由来のアスパラギン酸がいずれの細胞においても増加しており、グルタミン分解の阻害薬であるBPTESによって減少した。アスパラギン酸は細胞の成長・増殖に必要となる核酸や蛋白質合成に必須であることから、心臓リモデリングにおいてもグルタミン分解を介したアスパラギン酸の供給が、病態に関与していることが示唆された。今後、実際にグルタミンに由来するアスパラギン酸が不全心筋における核酸の構成要素として、増加しているかどうかを検証していく。

This study で attention し た グ ル タ ミ ン は blood に も most aboundant に exist す る ア ミ ノ acid で "グ ル タ ミ ン decomposition" と shout ば れ る metabolic 経 を tong road し て, グ ル タ ミ ン acid を 経 て alpha ケ ト グ ル タ ル acid (alpha ketoglutarate: - alpha KG) と し て TCA loop へ inflows す る. This 経 road は swollen sores learn eset で は energy に research さ れ て お り, kind of 々 の solid shape swollen sores は に な nucleic acids, lipids, necessary rights colonization タ ン パ ク qualitative を constitute す る carbon element, smothering の supply source と し て グ ル タ ミ ン を using し て い る. そ の た め, グ ル タ ミ ン decomposition の resistance against 薬 に は, が ん の raised colonization inhibition of unseen fruit が recognize め ら れ, he の resistance が ん tonic と の and で cure 験 Duan Jie に あ る も の も exist す る. こ の こ と か ら heart, heart muscle cells の hypertrophy や viscera line d の raised bud cells reside と い っ た heart viscera リ モ デ リ ン グ の progress に お い て も, グ ル タ ミ ン metabolic institutions が masato and し て い る と い う 仮 said を を て, research into め た. Newborn larvae ラ ッ ト heart muscle cells crucial, the heart line d bud の original line cultivate を い, stable isotopic logo し た グ ル タ ミ ン を add す る こ と で metabolites の tracing be 験 (stable isotope tracing) line を っ た. ア ン ギ オ テ ン シ ン Ⅱ で stimulus し た group で は グ ル タ ミ ン origin の ア ス パ ラ ギ ン acid が い ず れ の cells に お い て も raised plus し て お り, グ ル タ ミ ン decomposition の resistance against 薬 で あ る BPTES に よ っ て reduce し た. ア ス パ ラ ギ ン acid の は cell growth, raised colonization に necessary と な る や nucleic acid protein synthesis に must で あ る こ と か ら is crucial, the heart リ モ デ リ ン グ に お い て も グ ル タ ミ ン decomposition を interface し た ア ス パ ラ ギ ン acid の supply が, pathological に masato and し て い る こ と が in stopping さ れ た. The event in the future, be に グ ル タ ミ ン に origin す る ア ス パ ラ ギ が ン acid is not the whole heart muscle に お け る nucleic acid の components と し て, rights and し て い る か ど う か を 検 card し て い く.

项目成果

Inhibition of glutaminase1-mediated glutaminolysis ameliorates angiotensin II-induced cardiac remodeling

抑制谷氨酰胺酶 1 介导的谷氨酰胺分解可改善血管紧张素 II 诱导的心脏重塑

• 发表时间: 2021
• 作者: Sachiko Yoshikawa;Manabu Nagao;Ryuji Toh;Masakazu Shinohara;Takuya Iino;Hidekazu Tanaka;Seimi Satomi-Kobayashi;Tatsuro Ishida;Ken-ichi Hirata
• 通讯作者: Ken-ichi Hirata

Inhibition of glutaminase 1-mediated glutaminolysis improves pathological cardiac remodeling

抑制谷氨酰胺酶 1 介导的谷氨酰胺分解可改善病理性心脏重塑

• DOI: 10.1152/ajpheart.00692.2021
• 发表时间: 2022
• 期刊: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology
• 影响因子: 4.8
• 作者: Yoshikawa Sachiko;Nagao Manabu;Toh Ryuji;Shinohara Masakazu;Iino Takuya;Irino Yasuhiro;Nishimori Makoto;Tanaka Hidekazu;Satomi-Kobayashi Seimi;Ishida Tatsuro;Hirata Ken-Ichi
• 通讯作者: Hirata Ken-Ichi

Inhibition of Glutaminase1-dependent Glutaminolysis Improves Pathological Cardiac Remodeling

抑制谷氨酰胺酶 1 依赖性谷氨酰胺分解可改善病理性心脏重塑

• 发表时间: 2021
• 作者: 吉川 祥子*;長尾 学;杜 隆嗣;篠原 正和;飯野 琢也;西森 誠;入野 康宏;田中 秀和;小林 成美;石田 達郎;平田 健一
• 通讯作者: 平田 健一