「心不全ドミノ」の病態創設と治療標的の同定

高齢化に伴って心不全の罹患率は増加しているが、高齢者心不全は多臓器疾患を合併し、入院を繰り返すため予後不良である。我々のこれまでの研究で、心不全になると骨髄内の活性型TGFβ濃度が低下し、造血幹細胞がエピジェネティック変化を起こすことが分かった。これにより、末梢血白血球分化が変容するのみならず、末梢血単球から、様々な臓器における組織保護的マクロファージへの分化をも障害される。これにより、様々な外的シグナルに対して可塑性を失い、炎症型の表現型になることが心不全の病態生理において重要と考えた。心不全を経験した造血幹細胞は、それ自体で心臓をより線維化させ、機能障害を引き起こした。さらに、一度心不全になると心機能悪化が促進されると共に、心臓以外の臓器における組織マクロファージの発現変化を引き起こして、ドミノ状に全身合併症を発症する病態基盤と考えられた。本研究では、心不全でどのように骨髄ニッチが変わるのか、造血幹細胞クローンの変化が病態形成に寄与する末梢血単球、組織マクロファージをどのように形成し、最終的に臓器の機能障害からどのようにカヘキシアに至らしめるのかという、上流から下流までの分子機構を解明し、新規治療法開発のための基盤の確立を目指す。今回の研究成果により、一度心不全を発症すると、そのストレスが求心性神経を介して脳に伝達され、脳から遠心性神経を介して、骨髄内の造血ニッチに変化を生じさせ、造血幹細胞のエピゲノム変化を生じさせるという心臓・脳・骨髄間の臓器間連携が示唆された。この臓器間連携で生じた造血幹細胞によるエピゲノム変化によって、その造血幹細胞が末梢臓器に移行し、組織マクロファージとなった際に、心臓、腎臓、骨格筋などの機能異常を引き起こし、心不全、腎不全、フレイル、カヘキシアを連鎖的に生じさせるという全身合併症の新たな機序解明は、新たな心不全治療標的の同定に繋がると考える。

高齢化に伴って心不全の罹患率は増加しているが、高齢者心不全は多臓器疾患を合併し、入院を繰り返すため予後不良である。我々のこれまでの研究で、心不全になると骨髄内の活性型TGFβ濃度が低下し、造血幹細胞がエピジェネティック変化を起こすことが分かった。これにより、末梢血白血球分化が変容するのみならず、末梢血単球から、様々な臓器における組織保護的マクロファージへの分化をも障害される。これにより、様々な外的シグナルに対して可塑性を失い、炎症型の表現型になることが心不全の病態生理において重要と考えた。心不全を経験した造血幹細胞は、それ自体で心臓をより線維化させ、機能障害を引き起こした。さらに、一度心不全になると心機能悪化が促進されると共に、心臓以外の臓器における組織マクロファージの発現変化を引き起こして、ドミノ状に全身合併症を発症する病態基盤と考えられた。本研究では、心不全でどのように骨髄ニッチが変わるのか、造血幹細胞クローンの変化が病態形成に寄与する末梢血単球、組織マクロファージをどのように形成し、最終的に臓器の機能障害からどのようにカヘキシアに至らしめるのかという、上流から下流までの分子機構を解明し、新規治療法開発のための基盤の確立を目指す。今回の研究成果により、一度心不全を発症すると、そのストレスが求心性神経を介して脳に伝達され、脳から遠心性神経を介して、骨髄内の造血ニッチに変化を生じさせ、造血幹細胞のエピゲノム変化を生じさせるという心臓・脳・骨髄間の臓器間連携が示唆された。この臓器間連携で生じた造血幹細胞によるエピゲノム変化によって、その造血幹細胞が末梢臓器に移行し、組織マクロファージとなった際に、心臓、腎臓、骨格筋などの機能異常を引き起こし、心不全、腎不全、フレイル、カヘキシアを連鎖的に生じさせるという全身合併症の新たな機序解明は、新たな心不全治療標的の同定に繋がると考える。