「心不全ドミノ」の病態創設と治療標的の同定

“心力衰竭多米诺骨牌”病理学的创建和治疗靶点的确定

• 批准号: 21K08122
• 负责人: 中山 幸輝
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08122/
• 关键词: 心不全; 造血幹細胞; 交感神経; 心臓マクロファージ

高齢化に伴って心不全の罹患率は増加しているが、高齢者心不全は多臓器疾患を合併し、入院を繰り返すため予後不良である。我々のこれまでの研究で、心不全になると骨髄内の活性型TGFβ濃度が低下し、造血幹細胞がエピジェネティック変化を起こすことが分かった。これにより、末梢血白血球分化が変容するのみならず、末梢血単球から、様々な臓器における組織保護的マクロファージへの分化をも障害される。これにより、様々な外的シグナルに対して可塑性を失い、炎症型の表現型になることが心不全の病態生理において重要と考えた。心不全を経験した造血幹細胞は、それ自体で心臓をより線維化させ、機能障害を引き起こした。さらに、一度心不全になると心機能悪化が促進されると共に、心臓以外の臓器における組織マクロファージの発現変化を引き起こして、ドミノ状に全身合併症を発症する病態基盤と考えられた。本研究では、心不全でどのように骨髄ニッチが変わるのか、造血幹細胞クローンの変化が病態形成に寄与する末梢血単球、組織マクロファージをどのように形成し、最終的に臓器の機能障害からどのようにカヘキシアに至らしめるのかという、上流から下流までの分子機構を解明し、新規治療法開発のための基盤の確立を目指す。今回の研究成果により、一度心不全を発症すると、そのストレスが求心性神経を介して脳に伝達され、脳から遠心性神経を介して、骨髄内の造血ニッチに変化を生じさせ、造血幹細胞のエピゲノム変化を生じさせるという心臓・脳・骨髄間の臓器間連携が示唆された。この臓器間連携で生じた造血幹細胞によるエピゲノム変化によって、その造血幹細胞が末梢臓器に移行し、組織マクロファージとなった際に、心臓、腎臓、骨格筋などの機能異常を引き起こし、心不全、腎不全、フレイル、カヘキシアを連鎖的に生じさせるという全身合併症の新たな機序解明は、新たな心不全治療標的の同定に繋がると考える。

High 齢 に with っ て heart insufficiency の は cancer rate raised plus し て い る が high, his heart is not complete は 齢 viscera disease を merger し, admission を Qiao り return す た め to bad after で あ る. I 々 の こ れ ま で で の research, the heart is not complete に な る と の activity within the bone marrow and low concentration of TGF beta が し, hematopoietic stem cells が エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク variations change since を こ す こ と が points か っ た. こ れ に よ り, peripheral blood leukocyte differentiation が - let す る の み な ら ず 単 ball, peripheral blood か ら, others 々 な viscera に お け る organization protection マ ク ロ フ ァ ー ジ へ の differentiation を も handicap of さ れ る. こ れ に よ り, others 々 な outside シ グ ナ ル に し seaborne を lost い て plasticity, inflammatory の phenotype に な る こ と が heart insufficiency の pathological physiology に お い て important と exam え た. Cardiac insufficiency を empirical <s:1> た hematopoietic stem cells させ, それ autologous で heart をよ <s:1> <s:1> linear maintenance させ, and functional impairment を all lead to <s:1> た た. さ ら に, once the heart is not complete に な る と heart function 悪 が promoting さ れ る と altogether に is crucial, the heart outside の viscera に お け る organization マ ク ロ フ ァ ー ジ の 発 now - the を lead き up こ し て, ド ミ ノ shape に systemic complications を 発 disease す る pathological substrate と exam え ら れ た. This study で は, incomplete heart で ど の よ う に bone marrow ニ ッ チ が - わ る の か, hematopoietic stem cells ク ロ ー ン の variations change が pathological form に send す 単 ball る peripheral blood, tissue マ ク ロ フ ァ ー ジ を ど の よ う に し and eventually に viscera の function handicap of か ら ど の よ う に カ ヘ キ シ ア に to ら し め る の か と い う, high-class か ら obscene ま で の molecules The institution を explains that the ため foundation for the development of the new regulation therapy has established を objectives す. Today back の research に よ り, once the heart is not complete を 発 disease す る と, そ の ス ト レ ス が god 経 mind を interface し て 脳 に 伝 da さ れ, 脳 か ら mind god 経 を interface し て の within, bone marrow hematopoietic ニ ッ チ に variations change を raw じ さ せ, hematopoietic stem cells の エ ピ ゲ ノ ム variations change を raw じ さ せ る と い う heart viscera, 脳, between bone marrow の が link-up between viscera in stopping さ れ た. こ の で link-up between viscera じ た hematopoietic stem cells に よ る エ ピ ゲ ノ ム variations change に よ っ て, そ の hematopoietic stem cells が peripheral viscera に transitional し, organization マ ク ロ フ ァ ー ジ と な っ た interstate に routine is crucial, the heart, kidney, skeletal muscle な ど の parafunction を lead き up こ し, heart insufficiency, renal insufficiency, フ レ イ ル, カ ヘ キ シ ア を chain に born じ さ せ る と い う body Comorbidities are explained in the new たな sequence, and the new treatment targets for たな cardiac insufficiency are also determined in the に繋がると examination える.

项目成果

Middle-Aged Case of Congenital Portosystemic Venous Shunt Complicated With Multiple Visceral Arterial Aneurysms and Aorto-Pulmonary Collateral Vessels

先天性门体静脉分流术并发多发内脏动脉瘤及主肺侧支血管的中年病例

• DOI: 10.1161/circimaging.122.013969
• 发表时间: 2022
• 期刊: Circulation: Cardiovascular Imaging
• 作者: Goto Kohsaku;Nakayama Yukiteru;Saito Akihito;Minatsuki Shun;Takeda Norifumi;Akamatsu Nobuhisa;Hatano Masaru;Komuro Issei
• 通讯作者: Komuro Issei

造血幹細胞のエピゲノム変化に伴う心不全増悪メカニズム

造血干细胞表观基因组变化相关的心力衰竭加重机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Kim H;Kudo F;Takano H;Manabe I;高潮征爾;中山幸輝
• 通讯作者: 中山幸輝

Cardiac macrophages prevent sudden death during heart stress.

• DOI: 10.1038/s41467-021-22178-0
• 发表时间: 2021-03-26
• 期刊: Nature communications
• 影响因子: 16.6
• 作者: Sugita J;Fujiu K;Nakayama Y;Matsubara T;Matsuda J;Oshima T;Liu Y;Maru Y;Hasumi E;Kojima T;Seno H;Asano K;Ishijima A;Tomii N;Yamazaki M;Kudo F;Sakuma I;Nagai R;Manabe I;Komuro I
• 通讯作者: Komuro I

心不全時の造血幹細胞のエピゲノム変化が引き起こす慢性腎臓病

心力衰竭期间造血干细胞表观基因组变化引起的慢性肾病

• 发表时间: 2022
• 作者: Goro Yoshioka;Atsushi Tanaka;Kensaku Nishihira;Masahiro Natsuaki;Atsushi Kawaguchi;Nozomi Watanabe;Yoshisato Shibata;Koichi Node;中山幸輝
• 通讯作者: 中山幸輝