早発性冠動脈疾患を発症する家族性高コレステロール血症の獲得免疫異常と遺伝子変異

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心筋梗塞、不安定狭心症、心臓突然死を含む急性冠症候群に代表される心血管疾患は年々増加し、医療費も2倍となっている。家族性高コレステロール血症(FH)は、常染色体性優性遺伝型式の遺伝子疾患であり、著しい高LDLコレステロール血症を呈し、早発性冠動脈疾患を来たす。FHヘテロ接合体患者は日本に25万人程度いるにもかかわらず、診断率が1％未満と低く、遺伝的背景を有するFHによる早発性心血管疾患の病因・動脈硬化進展の病態解明につながる研究や早期治療、発症予防が十分になされているとは言えない。本研究の目的は、①心血管リスクの高いFH患者の早期診断と重症度評価法を確立し、早期治療介入を行う。②FHの原因遺伝子と動脈硬化進展に関与する遺伝子の変異を解析し、③疾患特異的な動脈硬化進展機序を解明することである。研究実施計画としては、①臨床および動脈硬化評価：臨床所見、血液生化学検査、放射線検査にて行い、②網羅的遺伝子解析：脂質関連遺伝子27種、動脈硬化・炎症関連遺伝子15種をTruSight OneシークエンスパネルTMを用いて次世代シークエンスで網羅的に解析する。③炎症・免疫異常と動脈硬化進展の解析：患者末梢血より単核球を単離し、T細胞、マクロファージ、炎症性サイトカインの解析、凍結保存血漿よりcirculating MV(cMV)、microRNA解析を行う。また、④組織病変との対比：カテーテル治療や手術症例より得た組織での検討、④FHモデルマウス（LRLR-/-）や動脈硬化モデルマウス(APOE-/-)を用いてヒトと同様のフェノタイプを呈しているのか検証する。