心筋脱分化を特異的に誘導する新規転写因子の機能解析

特异性诱导心肌去分化的新型转录因子的功能分析

• 批准号: 21K08144
• 负责人: 小川 真仁
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08144/
• 关键词: 心筋再生; 心筋細胞脱分化; ゼブラフィッシュ; 心筋細胞増殖

ゼブラフィッシュ(ゼブラ)の心臓は損傷後に心筋細胞の脱分化・増殖を介して再生する。最近の報告によると心筋細胞のリプログラミングによる心筋脱分化誘導により、再生不能なマウスの心臓でも再生能を獲得することが報告された。これは心臓再生において心筋脱分化誘導機構の理解が重要であることを示している。本研究は申請者が明らかにしたゼブラ心臓で心筋細胞脱分化・増殖を制御する転写因子Kruppel-like factor (Klf1)の下流解析を介して同定された新規転写因子の機能解析から心筋細胞の脱分化誘導機構を明らかにすることを目的とする。これまでにKlf1の下流解析を行なった結果、新たに心筋脱分化を強力に誘導する転写因子を同定した。この機能を解析する事により、心筋脱分化の誘導機構や心筋再生における役割を理解する。この転写因子の恒常的活性型をゼブラの心臓に心筋特異的に過剰発現させると心筋のほぼ全域に強力な心筋脱分化を誘導する。この分子機構を理解するため、この心臓の遺伝子発現を解析を行った。すると心筋分化の中枢として働く転写因子群や心筋構成因子の遺伝子発現は有意に減少する事が分かった。この事は心筋分化を転写レベルで抑制し、分化を逆行させている事が明らかになった。またこの転写因子は再生心臓においても心筋細胞で発現が上昇する事が分かった。そこで心臓再生におけるこの因子の役割を理解するため、心筋特異的に機能阻害する遺伝子改変系統(cKO)のゼブラ作製を行い。これまでに変異アレルを持ったホモ接合体を得ることが出来た。現在は成体になり、実験が開始まで飼育中である。それまでの間にこのモデルを用いて心臓発生における機能も観察した。これではこの遺伝子の機能を抑制しても発生期の心筋細胞増殖や分化には影響を与えない事が分かった。これによりこの転写因子は心筋再生特異的に働く遺伝子である可能性を示唆している。

Dedifferentiation and proliferation of damaged cardiac muscle cells A recent report reported that regenerative energy can be obtained from heart tissues that are unable to regenerate due to the induction of dedifferentiation of cardiac muscle cells during the proliferation of cardiac muscle cells. It is important to understand the mechanism of heart regeneration and dedifferentiation. This study aims to clarify the downstream analysis of Kruppel-like factor (Klf1), a novel transcription factor, and the mechanism for inducing cardiac cell dedifferentiation. The results of the downstream analysis of KLF1 and the strong induction of new tendon dedifferentiation are the same. The function analysis, induction mechanism and regeneration of cardiac tendon are discussed. The constant active form of this gene is called the "heart specific" pathway, and the "heart global" pathway is called the "heart dedifferentiation" pathway. The molecular mechanism of the protein is analyzed. The center of the heart muscle differentiation is the center of the heart muscle differentiation. The center of the heart muscle differentiation is the center of the heart muscle differentiation. The center of the heart muscle differentiation is the center of the heart muscle differentiation This is the first time that we've seen this. The gene expression in the heart cells of the rat is increased. The function of the gene in the regeneration of the heart is understood, and the function of the gene modification system (cKO) is performed. This is the first time that I've seen this. Now the adult is in the process of breeding. Sometimes this monitor is used to observe the functions that are generated. The function of these genes is inhibited and the proliferation and differentiation of cardiac muscle cells in the development stage are affected. This is the first time that a person has ever had a chance to reproduce something special.

项目成果

HOPX governs a molecular and physiological switch between cardiomyocyte progenitor and maturation gene programs

• DOI: 10.1101/2022.04.17.488603
• 发表时间: 2022-04
• 期刊: bioRxiv
• 作者: Clayton E. Friedman;S. W. Cheetham;R. Mills;M. Ogawa;Meredith A. Redd;H. Chiu;Sophie Shen;Yuliangzi Sun;Dalia Mizikovsky;R. Bouveret;Xiaoli Chen;H. Voges;Scott Paterson;J. D. De Angelis;Stacey B. Andersen;Sohye Yoon;G. Faulkner;Kelly A. Smith;R. Harvey;Benjamin M. Hogan;Q. Nguyen;Kazu Kikuchi;James E. Hudson;N. Palpant

Zebrafish <i>Heme Oxygenase 1a</i> Is Necessary for Normal Development and Macrophage Migration

斑马鱼<i>血红素加氧酶1a</i>对于正常发育和巨噬细胞迁移是必需的

• DOI: 10.1089/zeb.2021.0058
• 发表时间: 2022
• 期刊: Zebrafish
• 影响因子: 2
• 作者: Luo Kaiming;Ogawa Masahito;Ayer Anita;Britton Warwick J.;Stocker Roland;Kikuchi Kazu;Oehlers Stefan H.
• 通讯作者: Oehlers Stefan H.

Elucidating mechanism of cardiomyocyte renewal induced by transcription factor Klf1

阐明转录因子Klf1诱导心肌细胞更新的机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Masahito Ogawa;Kazu Kikuchi
• 通讯作者: Kazu Kikuchi