ヒアルロン酸環境変化に伴う炎症性肺疾患難治化メカニズムと標的治療薬の検討

难治性炎症性肺病与透明质酸环境变化相关的机制及靶向治疗药物的研究

• 批准号: 21K08150
• 负责人: 際本 拓未
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08150/
• 关键词: HAS2; 小胞体ストレス; IL-17; COPD; 喘息

本研究は、HAS2及びその生成物である高分子量ヒアルロン酸(HMW-HA)の異常が小胞体ストレス応答異常やTreg/Th17不均衡によりIL-17優位の病態を形成することで喘息やCOPDといった炎症性肺疾患の重症化・難治化病態および全身合併症を形成するメカニズムを、Has2+/-マウスを用いて解明することである。HAS2遺伝子は既に日本人の喘息感受性遺伝子として同定されており、疾患動物モデルで検証・病態を解明した成果により、HAS2異常を介した喘息発症・難治化の病態解明に貢献しうることが期待される。計画2年目の2022年は、前年度に1) HAS2機能異常喘息病態において小胞体ストレス応答機能異常の有すること。 2) HAS2機能異常喘息病態における治療抵抗性および抗IL-17抗体治療感受性を有すること。の2点を見出したことより先行研究と併せ論文化したことを踏まえ(Front Immunol. 2022)、同様に小胞体ストレス応答機能異常の関与が示唆されるCOPDモデルでの検証を行った。その結果、豚膵エラスターゼ(PPE)投与モデルにおいて形態計測および気管支肺胞洗浄液中の炎症細胞分画の評価を実施したところ、Has2+/-マウスではPPE投与後に統計学的な有意差をもって、より重篤な気腫形成・気道炎症を認めた。組織学的に表現型に有意差を認めたことより、現在は検体の集積を行った後、RNA-seq解析および全身依存症重症化の有無の検証を実施する準備を進めている。可能であれば臨床データでの傍証が得られるかを検討する。

In this study, we investigated the abnormal microsomal response and Treg/Th17 imbalance of HMW-HA, a product of HAS2 and HMW-HA, and the pathogenesis of asthma, COPD, severe, refractory, and systemic complications. The HAS2 gene is expected to contribute to the development of wheezing susceptibility in Japanese and to the development of disease in diseased animals. Plan for 2022:1) HAS2 dysfunction, wheezing, microsomia, and abnormal response. 2)Has2 dysfunctional wheezing pathologies are resistant to treatment and susceptible to anti-IL-17 antibody treatment. The two points were found in the study and discussed in the culture (Front Immunol. 2022), and the relationship between the abnormal function of small cell and the abnormal function of COPD. The results showed that there was a statistical difference between the morphological measurement and the evaluation of inflammatory cell profiles in pulmonary lavage fluid after PPE administration. Histological phenotypes are intended to be identified, and the accumulation of body samples is now being prepared for RNA-seq analysis and the presence or absence of evidence of systemic dependence. It is possible that the clinical symptoms may be detected.

项目成果

気管支喘息における糖鎖を介した炎症細胞制御機構

支气管哮喘糖链介导的炎症细胞控制机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Murakami Koji;Sano Hirohito;Tode Naoki;Tsukita Yoko;Sato Kei;Narita Daisuke;Kimura Nozomu;Matsumoto Shuichiro;Ono Yoshinao;Iwasaki Chikashi;Sugiyama Hatsumi;Suzuki Manami;Kakuto Sho;Konno Shuichi;Kanamori Hajime;Baba Hiroaki;Oshima Kengo;Takei Kentarou;To;際本拓未
• 通讯作者: 際本拓未

Has2遺伝子欠損マウスにおけるOVA誘導性気道炎症と過敏性の増強

Has2 基因缺陷小鼠中 OVA 诱导的气道炎症和高反应性增强

• 发表时间: 2021
• 期刊: 臨床免疫・アレルギー科
• 作者: 際本 拓未;檜澤 伸之
• 通讯作者: 檜澤 伸之