ヒアルロン酸環境変化に伴う炎症性肺疾患難治化メカニズムと標的治療薬の検討

本研究は、HAS2及びその生成物である高分子量ヒアルロン酸(HMW-HA)の異常が小胞体ストレス応答異常やTreg/Th17不均衡によりIL-17優位の病態を形成することで喘息やCOPDといった炎症性肺疾患の重症化・難治化病態および全身合併症を形成するメカニズムを、Has2+/-マウスを用いて解明することである。HAS2遺伝子は既に日本人の喘息感受性遺伝子として同定されており、疾患動物モデルで検証・病態を解明した成果により、HAS2異常を介した喘息発症・難治化の病態解明に貢献しうることが期待される。計画2年目の2022年は、前年度に1) HAS2機能異常喘息病態において小胞体ストレス応答機能異常の有すること。 2) HAS2機能異常喘息病態における治療抵抗性および抗IL-17抗体治療感受性を有すること。の2点を見出したことより先行研究と併せ論文化したことを踏まえ(Front Immunol. 2022)、同様に小胞体ストレス応答機能異常の関与が示唆されるCOPDモデルでの検証を行った。その結果、豚膵エラスターゼ(PPE)投与モデルにおいて形態計測および気管支肺胞洗浄液中の炎症細胞分画の評価を実施したところ、Has2+/-マウスではPPE投与後に統計学的な有意差をもって、より重篤な気腫形成・気道炎症を認めた。組織学的に表現型に有意差を認めたことより、現在は検体の集積を行った後、RNA-seq解析および全身依存症重症化の有無の検証を実施する準備を進めている。可能であれば臨床データでの傍証が得られるかを検討する。

本研究は、HAS2及びその生成物である高分子量ヒアルロン酸(HMW-HA)の異常が小胞体ストレス応答異常やTreg/Th17不均衡によりIL-17優位の病態を形成することで喘息やCOPDといった炎症性肺疾患の重症化・難治化病態および全身合併症を形成するメカニズムを、Has2+/-マウスを用いて解明することである。HAS2遺伝子は既に日本人の喘息感受性遺伝子として同定されており、疾患動物モデルで検証・病態を解明した成果により、HAS2異常を介した喘息発症・難治化の病態解明に貢献しうることが期待される。計画2年目の2022年は、前年度に1) HAS2機能異常喘息病態において小胞体ストレス応答機能異常の有すること。 2) HAS2機能異常喘息病態における治療抵抗性および抗IL-17抗体治療感受性を有すること。の2点を見出したことより先行研究と併せ論文化したことを踏まえ(Front Immunol. 2022)、同様に小胞体ストレス応答機能異常の関与が示唆されるCOPDモデルでの検証を行った。その結果、豚膵エラスターゼ(PPE)投与モデルにおいて形態計測および気管支肺胞洗浄液中の炎症細胞分画の評価を実施したところ、Has2+/-マウスではPPE投与後に統計学的な有意差をもって、より重篤な気腫形成・気道炎症を認めた。組織学的に表現型に有意差を認めたことより、現在は検体の集積を行った後、RNA-seq解析および全身依存症重症化の有無の検証を実施する準備を進めている。可能であれば臨床データでの傍証が得られるかを検討する。