Role of glycosphingolipids in lung cells

慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease: COPD）は、タバコ煙を主とする有害物質を長期に吸入曝露することで発症する難治性疾患である。細胞膜の脂質二重層を構成するスフィンゴ脂質は、膜の構造維持に貢献し、増殖・分化・アポトーシスなど多彩な細胞機能に関与するため、様々な疾患の病態生理に関わることが明らかになりつつある。スフィンゴ糖脂質の一つであるGlucosylceramide（GlcCer）が、タバコ煙曝露下での肺血管内皮細胞の生存に必須である事を我々は報告したが、いまだにその他の肺細胞での働きは不明であり、GlcCerの下流のリン脂質のタバコ煙曝露下での役割も不明である。そこで、GlcCerの血管内皮細胞以外の肺細胞での役割やGlcCer以外のCOPD病態生理に関わるスフィンゴ糖脂質の発見を目的として実験計画を立案した。In vitroの実験系で、Glucosylceramide産生酵素（Glucosylceramide synthase: GCS）のヒト肺気道上皮細胞での役割について調査したところ、血管内皮細胞と同様に喫煙曝露抽出液曝露あるいはGCS阻害薬によって、肺気道上皮細胞のオートファジーの機能不全やアポトーシスが生じることを認めた。また、GlcCer以外のスフィンゴ糖脂質もCOPD患者の血清で有意に変化していたことから、In vivoの実験系として野生型マウスに喫煙曝露を行い、肺組織での酵素のmRNAをリアルタイムPCRで測定した。その結果、1ヵ月曝露の肺検体にてスフィンゴ糖脂質に関連する複数の酵素のmRNA減少傾向を認めたが、3カ月曝露の肺検体ではLactosylceramide産生酵素より下流の一部の酵素でmRNAの増加傾向を認めた。

慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease: COPD）は、タバコ煙を主とする有害物質を長期に吸入曝露することで発症する難治性疾患である。細胞膜の脂質二重層を構成するスフィンゴ脂質は、膜の構造維持に貢献し、増殖・分化・アポトーシスなど多彩な細胞機能に関与するため、様々な疾患の病態生理に関わることが明らかになりつつある。スフィンゴ糖脂質の一つであるGlucosylceramide（GlcCer）が、タバコ煙曝露下での肺血管内皮細胞の生存に必須である事を我々は報告したが、いまだにその他の肺細胞での働きは不明であり、GlcCerの下流のリン脂質のタバコ煙曝露下での役割も不明である。そこで、GlcCerの血管内皮細胞以外の肺細胞での役割やGlcCer以外のCOPD病態生理に関わるスフィンゴ糖脂質の発見を目的として実験計画を立案した。In vitroの実験系で、Glucosylceramide産生酵素（Glucosylceramide synthase: GCS）のヒト肺気道上皮細胞での役割について調査したところ、血管内皮細胞と同様に喫煙曝露抽出液曝露あるいはGCS阻害薬によって、肺気道上皮細胞のオートファジーの機能不全やアポトーシスが生じることを認めた。また、GlcCer以外のスフィンゴ糖脂質もCOPD患者の血清で有意に変化していたことから、In vivoの実験系として野生型マウスに喫煙曝露を行い、肺組織での酵素のmRNAをリアルタイムPCRで測定した。その結果、1ヵ月曝露の肺検体にてスフィンゴ糖脂質に関連する複数の酵素のmRNA減少傾向を認めたが、3カ月曝露の肺検体ではLactosylceramide産生酵素より下流の一部の酵素でmRNAの増加傾向を認めた。