慢性閉塞性肺疾患の病態形成に血小板活性化因子とその制御系がどのように関わるか

COPDには喘息とのオーバーラップ（ACO）があり、アレルギー性疾患の存在がCOPDの病態を修飾する可能性が明らかとなっている。過去の報告で気管支喘息の病態に深く関わっているとされる血小板活性化因子（Platelet Activaing Factor, PAF）受容体の発現が喫煙により誘導され、さらにPAF 受容体がCOPDの増悪に重要であることが示された。しかしこれまでにPAF自体がどのようにCOPDの病態に関わっているかは検討されていない。我々はPAFおよびその制御系がCOPDの発症や病態形成に重要な役割を演じているという仮説を立て、それを検証することを目的とした。将来的にPAF制御経路を標的とした薬物、遺伝子介入により、COPD発症や増悪の制御に関わる新たな治療法の開発を目指すことを目的とした。PAFはマクロファージから発現するリゾホスファチジルコリンアシル転移酵素（Lysophosphatidylcholine Acyltransferase 2：LPCAT2）により制御される。喫煙刺激によりLPCAT2はリン酸化され、肺組織におけるPAF濃度が上昇することが示された。PAFはマクロファージへ作用し、Monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1)の産生を介して骨髄由来のマクロファージを肺内に誘導することが示された。LPCAT2のノックアウトマウスに対し6か月間の喫煙曝露を行い肺気腫を誘導したところ、遺伝子改変マウスでは肺気腫が軽減していた。これらの結果からLPCAT2に制御されるPAFが骨髄由来マクロファージの誘導を介して肺気腫形成に関与していることが明らかとなった。

COPDには喘息とのオーバーラップ（ACO）があり、アレルギー性疾患の存在がCOPDの病態を修飾する可能性が明らかとなっている。過去の報告で気管支喘息の病態に深く関わっているとされる血小板活性化因子（Platelet Activaing Factor, PAF）受容体の発現が喫煙により誘導され、さらにPAF 受容体がCOPDの増悪に重要であることが示された。しかしこれまでにPAF自体がどのようにCOPDの病態に関わっているかは検討されていない。我々はPAFおよびその制御系がCOPDの発症や病態形成に重要な役割を演じているという仮説を立て、それを検証することを目的とした。将来的にPAF制御経路を標的とした薬物、遺伝子介入により、COPD発症や増悪の制御に関わる新たな治療法の開発を目指すことを目的とした。PAFはマクロファージから発現するリゾホスファチジルコリンアシル転移酵素（Lysophosphatidylcholine Acyltransferase 2：LPCAT2）により制御される。喫煙刺激によりLPCAT2はリン酸化され、肺組織におけるPAF濃度が上昇することが示された。PAFはマクロファージへ作用し、Monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1)の産生を介して骨髄由来のマクロファージを肺内に誘導することが示された。LPCAT2のノックアウトマウスに対し6か月間の喫煙曝露を行い肺気腫を誘導したところ、遺伝子改変マウスでは肺気腫が軽減していた。これらの結果からLPCAT2に制御されるPAFが骨髄由来マクロファージの誘導を介して肺気腫形成に関与していることが明らかとなった。