Molecular basis of tumorigenesis in pulmonary adenocarcinomas of rare histologic types

罕见组织学类型肺腺癌肿瘤发生的分子基础

• 批准号: 21K08210
• 负责人: 矢澤 華子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08210/
• 关键词: 肺癌; 腺癌; 希少肺腺癌; 分化; 希少型肺腺癌; 希少型; 腫瘍発生

肺に発生する悪性腫瘍は多彩であり、高悪性度胎児型肺腺癌や腸型肺腺癌、肝型肺腺癌など多くの組織型が希少癌として存在するが、それらには少なからず通常型肺腺癌成分が含まれている。この事実は希少組織型肺腺癌細胞が通常型肺腺癌細胞から形質転換により発生する可能性を示唆している。今日の分子標的治療やがんゲノム医療の進歩は、腫瘍発生進展に深く関与するドライバー遺伝子の発見を基盤としており、中でも肺腺癌における分子標的治療は最も進歩している分野である。しかし希少組織型肺腺癌においては既知のドライバー遺伝子変異の頻度が低く腫瘍発生機序が不明であるため、分子標的治療が困難な状況にある。そこで本研究では、種々の分化誘導遺伝子を通常組織型に由来する肺腺癌細胞に導入あるいは編集することにより希少組織型肺腺癌細胞への形質転換を試み、その組織発生機序を明らかにしていくこととした。本年度は、３種の目的遺伝子(CDX2, CDX1, SALL4)を発現するKRAS変異腺癌株およびEGFR変異腺癌株を樹立し、SCIDマウス皮下に形成された移植腫瘍について病理組織学的に検討した。その結果、目的遺伝子を遺伝子導入した細胞株において著しい形質転換像は認められなかった。そこで次に、分化脆弱性、幼若性を獲得した状態の通常型肺腺癌株に対し転写因子遺伝子を単独あるいは共導入することによる形質転換状態を検討するため、まずCRISPR Cas9システムを用いてTP53遺伝子をノックアウトした細胞株の樹立を試みた。樹立したTP53ノックアウト細胞株の上皮間葉転換(EMT)状態について確認したところ、TP53ノックアウトにより複数のEMT関連遺伝子の発現誘導が確認された。今後はこれらのTP53ノックアウト株に対し上記目的遺伝子を導入し、腸上皮分化、肝細胞分化がどの程度惹起されるかについて検討していく予定である。

Lung に 発 raw す る 悪 sex is swollen sores は colorful で あ り type, high 悪 tire where lung adenocarcinoma や intestinal type lung adenocarcinoma, liver type lung adenocarcinoma な ど more く の tissue が rare cancer と し て exist す る が, そ れ ら に は less な か ら ず often contain type lung adenocarcinoma composition が ま れ て い る. <s:1> oligogenic lung adenocarcinoma cells が common lung adenocarcinoma cells ら shape and texture 転 exchange によ <s:1> occurrence する possibility of を suggest て て る る Today の molecular target therapy や が ん ゲ ノ ム medical の into step は, swollen sores 発 raw progress に deep く masato and す る ド ラ イ バ ー heritage 伝 son の 発 see を base plate と し て お り, medium で も lung adenocarcinoma に お け る molecular target therapy the は も into step し て い る eset で あ る. し か し scarce tissue lung adenocarcinoma に お い て は already know の ド ラ イ バ ー heritage 伝 sub - different の low frequency が く swollen sores 発 vitality sequence が unknown で あ る た め, molecular target therapy が difficult な に あ る. そ こ で this study で は, kind of 々 の differentiation inducing survived 伝 を usually organised に origin す る lung adenocarcinoma cancer cell に import あ る い compiling す は る こ と に よ り scarce tissue lung adenocarcinoma cancer cell へ の form quality planning in を み, そ の organization 発 vitality sequence を Ming ら か に し て い く こ と と し た. は this year, three の purpose but 伝 (CDX2 CDX1, SALL4) を 発 now す る KRAS - different adenocarcinoma strains お よ び EGFR - different adenocarcinoma strains を し, SCID マ ウ ス subcutaneous に form さ れ た transplantation swollen sores に つ い て pathological histology of に beg し 検 た. そ の results, purpose but 伝 を posthumous son 伝 import し た cell lines に お い て in し い form quality planning in like は recognize め ら れ な か っ た. そ こ で に, differentiation of vulnerability, if young を acquired し た state の usually type lung adenocarcinoma strains に し seaborne planning write factor heritage 伝 son を 単 alone あ る い は total import す る こ と に よ る form quality planning in state を beg す 検 る た め, ま ず CRISPR Cas9 シ ス テ ム を with い て TP53 heritage 伝 son を ノ ッ ク ア ウ ト し た cell lines の set を try み た. Establish し た TP53 ノ ッ ク ア ウ ト epithelial mesenchymal cell lines の planning in (EMT) state に つ い て confirm し た と こ ろ, TP53 ノ ッ ク ア ウ ト に よ り plural の EMT masato even heritage 伝 son の 発 induced が now confirm さ れ た. Future は こ れ ら の TP53 ノ ッ ク ア ウ ト strains に し polices on purpose but remember 伝 を import し, intestinal epithelial differentiation, liver cell differentiation が ど の degree provoked さ れ る か に つ い て beg し 検 て い く designated で あ る.

项目成果

小細胞肺癌細胞の増殖にDLK1が増殖因子を介して関与する可能性について

关于DLK1通过生长因子参与小细胞肺癌细胞增殖的可能性

• 发表时间: 2021
• 作者: 石井順;矢澤華子;柏木維人;河野翔;平松千恵;鈴木盛一朗;矢澤卓也
• 通讯作者: 矢澤卓也

LXRβ activation inhibits proliferation of small cell lung cancer cells through depletion of cellular cholesterol

LXRβ 激活通过消耗细胞胆固醇抑制小细胞肺癌细胞的增殖

• DOI: 10.21873/anticanres.15774
• 发表时间: 2022
• 期刊: Anticancer Res
• 影响因子: 2
• 作者: Kashiwagi K;Sato-Yazawa H;Ishii J;Kohno K;Tatsuka I;Miyazawa T;Takagi M;Chiba H;Yazawa T
• 通讯作者: Yazawa T

RB1/TP53不活化肺腺癌細胞はREST不活化と神経特異的転写因子共発現により神経内分泌癌に形質転換する

RB1/TP53失活的肺腺癌细胞通过REST失活和神经元特异性转录因子的共表达转化为神经内分泌癌

• 发表时间: 2022
• 作者: 矢澤華子;柏木維人;石井 順;河野 翔;小野崎聖人;野田修平;金野晃大;宮澤公輔;矢澤卓也
• 通讯作者: 矢澤卓也

肺腺癌細胞への腸上皮マーカーCDX2遺伝子導入に伴う形質変化

将肠上皮标记CDX2基因引入肺腺癌细胞中相关的特征变化

• 发表时间: 2021
• 作者: 小野崎聖人;矢澤華子;柏木維人;石井順;平松千恵;野田修平;野沢友美;石田和之;矢澤卓也
• 通讯作者: 矢澤卓也

REST Inactivation and Coexpression of ASCL1 and POU3F4 Are Necessary for the Complete Transformation of RB1/TP53-Inactivated Lung Adenocarcinoma into Neuroendocrine Carcinoma

• DOI: 10.1016/j.ajpath.2022.03.007
• 发表时间: 2022-06-06
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
• 影响因子: 6
• 作者: Masawa, Meitetsu;Sato-Yazawa, Hanako;Yazawa, Takuya
• 通讯作者: Yazawa, Takuya