巣状糸球体硬化症病変形成における内皮細胞障害・ポドサイト障害での内因性炎症の関与

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本年度は、新規透析導入となった末期慢性腎不全患者について患者登録患者636名中保存検体の確保できた307名について血中CPP濃度、FGF-23濃度、CRP,　リン、カルシウム値等を測定し原疾患、合併症、予後との関係の詳細を検討し、さらに詳細な予後との関係を検討したところ、CPP値単独に比べ、CPP/pi値において、有意な関係を見いだした。すなわち、CPP/Piを四分位で4群に分けKaplan-Meier解析をしたところ、CPP/Piが高いほどMACEのリスクが高いことが示された（p = 0.03, log-rank検定）。Cox多変量解析で、年齢、性別、eGFR、補正カルシウム、FGF23、LDLコレステロールで調整したモデルにおいて、CPP/PiはMACEと有意に関連していた（ハザード比1.032、p = 0.04）。透析導入時の保存血清での検討では、MACEとCPPとの関連は明瞭ではなかったが、血清リン値との比を用いることで、有意な関連を見いだした。さらに、1次性CPPから2次性CPPへの転換に要する時間指標であるT50の測定を追加し、異常CPPの形成スピードを検討し、透析導入後のCVD発症との関連を検討する。この結果をあわせて全体をとりまとめ、本年度中の論文作成を行い、投稿する予定である。動物実験についてはANSマウスを用いての検討を予定していたが、本動物モデルではリン負荷食による長期観察での生存期間が不足する可能性が高く、巣状硬化症様病変の出現する適切な腎不全モデルを用いての無機リン負荷を行う事によるCPPの形成、炎症発現の主因についての検討を行っていく。血中、尿中のCPPの形成の状況やポドサイトにおけるmtDNA変化、DAMPｓやmtDNAによるNLRP3インフラマソームの活性化、その後のCaspase1活性化機構からIL1β、IL18放出による炎症の成立などの検討を行う予定である。