短鎖脂肪酸受容体であるGPR41/43をターゲットにした慢性腎臓病の新規治療戦略

针对短链脂肪酸受体GPR41/43的慢性肾病新治疗策略

• 批准号: 21K08225
• 负责人: 三上 大輔
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: University of Fukui
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08225/
• 关键词: 腸内細菌叢; 短鎖脂肪酸; GPR41; GPR43; 腸腎連関

近年,「腸腎連関」の概念が注目されている．しかし，腸内細菌叢と慢性腎臓病（CKD）の進展の病態については依然不明な点が多い．我々は，これまで一貫して腸内細菌叢が産生する短鎖脂肪酸と，その受容体であるGPR41/43の連関による抗炎症作用による腎保護効果を世界に発信してきた．これまでの成果として研究代表者は，ヒト正常腎での受容体の発現部位を免疫染色法で検討し，ヒト正常腎ではGPR41/43ともに遠位尿細管と集合管に発現することを確認した．また、ヒト腎尿細管上皮細胞を用いたin vitroの実験を行った．TNF-α誘導性MCP-1の産生を短鎖脂肪酸である酢酸，プロピオン酸，酪酸が抑制すること，その分子機序がTNF-α誘導性JNK，p38のリン酸化の抑制であることを見出した．この報告を通して，in vitroレベルでの腎臓におけるGPR41/43を介する短鎖脂肪酸の抗炎症作用とその分子機序の一端を世界に先駆けて報告した．さらに、アデニン負荷マウスのモデルを利用して、短鎖脂肪酸であるプロピオン酸の自由飲水投与で、アデニン負荷による腎機能の悪化抑制が、正常マウスと比べて、GPR41、GPR43のノックアウトマウス群でそれぞれ有意に減弱することを見出し、短鎖脂肪酸-GPR41/43による腎保護効果をin vivoでも証明した．しかし、その分子機序は不明であった．本年は、正常マウスとGPR43-/-マウスで腎機能の悪化に差がある原因探索として，これらのマウスの腎臓の蛋白発現を確認した．その結果、MAPKinaseに関連するp38のリン酸化がノックアウトマウス群で正常マウス群と比較して，有意に上昇している事を見出した．内因性の短鎖脂肪酸とGPR43の連関で炎症に関与するp38のリン酸化を抑制している可能性がある．

In recent years, the concept of "intestine and kidney connection" has attracted much attention. Intestinal bacterial flora and chronic kidney disease (CKD) progress and pathologies remain unknown. We believe that the intestinal bacterial flora consistently produces short-chain fatty acids, which are associated with GPR41/43 and anti-inflammatory effects on receptors, and kidney protection worldwide. The results of this study are representative of the identification of receptor sites in normal kidneys by immunostaining, and the identification of receptor sites in remote urinary tubules in normal kidneys by GPR41/43. TNF-α-inducible MCP-1 production, short-chain fatty acid, tyrosine and butyric acid inhibition, and the molecular mechanism for TNF-α-inducible JNK, p38-induced acidification inhibition have been identified. This report is a worldwide pioneer in the study of the anti-inflammatory effects of short-chain fatty acids mediated by GPR41/43 in the kidney. In addition, short-chain fatty acids were found to have a protective effect on kidney function in vivo, as evidenced by the presence of GPR41 and GPR43 in the group of GPR41/43. The molecular mechanism is unclear. This year, normal kidney function and GPR43-/- The results showed that MAPKinase activity was significantly higher than that of the control group. Endogenous short-chain fatty acids and GPR43 are associated with inflammation and inhibition of p38 acidification.