短鎖脂肪酸受容体であるGPR41/43をターゲットにした慢性腎臓病の新規治療戦略

针对短链脂肪酸受体GPR41/43的慢性肾病新治疗策略

基本信息

批准号：
21K08225
负责人：
三上大輔
金额：
$ 2.41万
依托单位：
University of Fukui
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08225/
关键词：
腸内細菌叢短鎖脂肪酸 GPR41 GPR43 腸腎連関

项目摘要

近年,「腸腎連関」の概念が注目されている．しかし，腸内細菌叢と慢性腎臓病（CKD）の進展の病態については依然不明な点が多い．我々は，これまで一貫して腸内細菌叢が産生する短鎖脂肪酸と，その受容体であるGPR41/43の連関による抗炎症作用による腎保護効果を世界に発信してきた．これまでの成果として研究代表者は，ヒト正常腎での受容体の発現部位を免疫染色法で検討し，ヒト正常腎ではGPR41/43ともに遠位尿細管と集合管に発現することを確認した．また、ヒト腎尿細管上皮細胞を用いたin vitroの実験を行った．TNF-α誘導性MCP-1の産生を短鎖脂肪酸である酢酸，プロピオン酸，酪酸が抑制すること，その分子機序がTNF-α誘導性JNK，p38のリン酸化の抑制であることを見出した．この報告を通して，in vitroレベルでの腎臓におけるGPR41/43を介する短鎖脂肪酸の抗炎症作用とその分子機序の一端を世界に先駆けて報告した．さらに、アデニン負荷マウスのモデルを利用して、短鎖脂肪酸であるプロピオン酸の自由飲水投与で、アデニン負荷による腎機能の悪化抑制が、正常マウスと比べて、GPR41、GPR43のノックアウトマウス群でそれぞれ有意に減弱することを見出し、短鎖脂肪酸-GPR41/43による腎保護効果をin vivoでも証明した．しかし、その分子機序は不明であった．本年は、正常マウスとGPR43-/-マウスで腎機能の悪化に差がある原因探索として，これらのマウスの腎臓の蛋白発現を確認した．その結果、MAPKinaseに関連するp38のリン酸化がノックアウトマウス群で正常マウス群と比較して，有意に上昇している事を見出した．内因性の短鎖脂肪酸とGPR43の連関で炎症に関与するp38のリン酸化を抑制している可能性がある．

近年来，“肠道肾脏联系”的概念引起了人们的关注。但是，关于肠道菌群的病理和慢性肾脏疾病（CKD）的进展，仍然有许多未知数。我们一直向世界传达了肠道菌群及其受体GPR41/43产生的短链脂肪酸抗炎作用的肾脏保护作用。由于先前的结果，研究人员使用免疫染色方法检查了正常人肾脏中的受体表达位点，并确认GPR41/43在远端小管中表达并在正常的人肾脏中收集导管。另外，使用人肾小管上皮细胞进行体外实验。我们发现短链脂肪酸乙酸，丙酸和丁酸抑制了TNF-α诱导的MCP-1的产生，并且它们的分子机制抑制了TNF-α诱导的JNK和p38磷酸化。通过这份报告，我们首先报道了短链脂肪酸通过GPR41/43在体外水平和其分子机制的一部分中通过GPR41/43的抗炎作用。此外，使用腺嘌呤负载的小鼠的模型，我们发现使用腺嘌呤载荷模型，与正常小鼠相比，GPR41和GPR43基因敲除小鼠的肾功能抑制显着降低了，我们还证明了短链脂肪酸-GPR41/43 Infviv in f vivo-gpr41/43。但是，其分子机制尚不清楚。今年，我们证实了正常小鼠和GPR43 - / - 小鼠的肾脏蛋白表达，以寻找这些小鼠肾功能差异差异的原因。结果，我们发现与正常小鼠组相比，敲除小鼠组的p38的磷酸化显着增加。内源性短链脂肪酸和GPR43之间的联系可能抑制p38的磷酸化，这与炎症有关。