慢性腎臓病における心筋肥大の機序解明

阐明慢性肾脏病心肌肥厚的机制

• 批准号: 21K08232
• 负责人: 中野 敏昭
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08232/
• 关键词: 心筋肥大; 慢性腎臓病; FGF23; インドキシル硫酸

慢性腎臓病(CKD)患者は本邦において増加の一途をたどっており、成人の8人に1人はCKDであることが知られれている。CKD患者は心血管病の合併率が高く、特に心不全の管理が重要である。近年、リン尿ホルモンであるFGF23がCKDの進行とともに血中濃度が上昇し、CKD患者の心肥大に影響することが示唆されている。その機序は不明な点が多く、CKD患者の予後改善のため、心肥大の予防は重要な課題である。本研究において、CKDによって血中に蓄積するインドキシル硫酸が、FGF23の上昇に影響し、心肥大を増悪させる可能性について検討した。前回までに、ラット心筋細胞H9c2細胞に対して、FGF23蛋白を50ng/dLおよび100ng/mL投与したところ、心肥大マーカーおよび線維化マーカーの発現上昇を認めた。同様に、H9c2細胞に対して、インドキシル硫酸を0.25mMおよび1.0mM投与したところ、心肥大マーカーおよび線維化マーカー、さらに、FGF23の発現上昇を認めた。今回、インドキシル硫酸は、心筋細胞においてFGF23の分解を抑制するGLANT3を上昇させることが明らかとなり、この機序で血中のFGF23の蛋白が増加することが明らかになった。さらに、インドキシル硫酸は、心筋細胞のHIF1αを活性化し、FGF23 mRNAの発現を増加させた。これらの機序により、インドキシル硫酸はFGF23の上昇を介して、心筋肥大に影響する可能性が示唆された。また、マウスに片腎摘出を行い軽度腎障害を惹起し、インドキシル硫酸を投与したところ、インドキシル硫酸により心筋肥大が起こることを確認した。この肥大した心筋にはFGF23蛋白の発現上昇を認めた。これらの結果より、CKD患者において蓄積したインドキシル硫酸がFGF23を上昇し心筋肥大に影響する可能性が示唆された。

Is crucial in chronic kidney disease (CKD) patients は state に お い て raised plus の way を た ど っ て お り 1, 8 are adult の に は CKD で あ る こ と が know ら れ れ て い る. The concurrent rate of <s:1> cardiovascular disease in CKD patients is が high く, and the management of に cardiac insufficiency is が important である. In recent years, リ ン urine ホ ル モ ン で あ る FGF23 が の for chronic kidney disease (CKD) と と も に blood levels rising が し, の heart hypertrophy に effect for patients with chronic kidney disease (CKD) す る こ と が in stopping さ れ て い る. There are many な points of unclear な in the そ <s:1> mechanism sequence が く, the improvement of post-treatment <s:1> in CKD patients ため, and the prevention of hypertrophy of the heart are important な issues である. This study に お い て, CKD に よ っ て in blood stored す に る イ ン ド キ シ ル が sulfate, FGF23 の rise に influence し, heart hypertrophy を raised 悪 さ せ る possibility に つ い て beg し 検 た. Back by ま で に, ラ ッ ト heart muscle cells H9c2 に し seaborne て, FGF23 protein を 50 ng/dL お よ び cast with 100 ng/mL し た と こ ろ, heart hypertrophy マ ー カ ー お よ び line dimensions マ ー カ ー の 発 now rising を recognize め た. With others in に, H9c2 cells に し seaborne て, イ ン ド キ シ ル sulfate を 0.25 mM お よ び cast with 1.0 mM し た と こ ろ, heart hypertrophy マ ー カ ー お よ び line dimensions マ ー カ ー, さ ら に, FGF23 の 発 now rising を recognize め た. Today, back イ ン ド キ シ ル は sulfate, heart muscle cells に お い て FGF23 の decomposition を inhibit す る GLANT3 を rise さ せ る こ と が Ming ら か と な り, こ の machine sequence で blood の FGF23 の protein が raised す requirement by る こ と が Ming ら か に な っ た. さ ら に, イ ン ド キ シ ル は sulfate, heart muscle cells の HIF1 alpha を activeness し, FGF23 mRNA の 発 now を raised さ せ た. こ れ ら の machine sequence に よ り, イ ン ド キ シ ル sulfate は FGF23 の rise を interface し て, heart muscle hypertrophy に す が る possibility in stopping さ れ た. ま た, マ ウ ス に piece of renal line extraction を い 軽 degree of renal handicap of を provoked し, イ ン ド キ シ ル を cast with sulfate し た と こ ろ, イ ン ド キ シ ル sulfate に よ り heart muscle hypertrophy が up こ る こ と を confirm し た. The <s:1> has hypertrophy, the た cardiac muscle に, the に FGF23 protein <e:1> shows an increase in を recognition めた. こ れ ら の results よ り, patients with chronic kidney disease (CKD) に お い て accumulation し た イ ン ド キ シ ル sulfate が FGF23 を rise し heart muscle hypertrophy に influence す が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

インドキシル硫酸はFGFR4・FGF23経路を介して心筋細胞の肥大を促進する.

硫酸吲哚酚通过 FGFR4/FGF23 途径促进心肌细胞肥大。

• 发表时间: 2022
• 作者: 岸本啓志;中野敏昭
• 通讯作者: 中野敏昭