血管新生因子による血管病変増悪と修復に関する病態学的研究

血管生成因子所致血管病变加重与修复的病理学研究

• 批准号: 18890130
• 负责人: 中野 敏昭
• 金额: $ 1.82万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18890130/
• 关键词: 血管新生因子; 動脈硬化; VEGF; 病理学

1.動脈硬化モデルにおけるVEGF familyの動脈硬化進展に与える影響 ヒトの動脈硬化と類似の粥状動脈硬化動物モデルであるApoE欠損マウスに対し、4週齢より0.25%コレステロール食を負荷することにより動脈硬化巣を促進させた。このマウスに対し、組み換えヒト蛋白VEGF-A(VEGF受容体1、2と結合)、VEGF-C(受容体2、3と結合)を2μg/kg連日3週間腹腔内投与することより、VEGF-A、VF、GF-Cにおいてコントロール群と比べ大動脈に動脈硬化が促進されることを病理組織学的に確認した(各p(0.01)。これらの動脈硬化促進効果はPIGF(受容体1のみに結合)、VEGF-C 156S(受容体3のみに結合)、>EGFK3中和抗体投与群では認められなかった。また近年、VEGFによる動脈硬化促進には血中の単球/マクロファージの動員や骨髄由来の内皮前駆細胞の動員が影響していることが示唆されており、本モデルにおいて、血中の内皮前駆細胞およびVEGF受容体1陽性単球、VEGF受容体3陽性単球が増加するかフローサイトメトリーを用い測定した。末梢血中の内皮前駆細胞は、コントロール群で0.022%±0.009%であり、各VEGF投与により有意な上昇は認めなかった。末梢血中の>EGF受容体陽性単球に関しては、VEGF-A投与により増加を認めたが(VEGFRI陽性単球1.722%±0.504%)、単球全体の増加には有意差を認めなかった。このことより、低容量のVEGFの持続投与は、単球や内皮前駆細胞の動員を介さず、VEGF受容体2が発現している血管壁に直接的に作用していることが示唆された。その為、培養ヒト大動脈内皮細胞を用い、VEGFにより各種接着分子の発現が増強するかを検討した。VEGF-A50ng/mlを培養ヒト大動脈内皮細胞に投与したところ、6時間後の各接着分子(ICAMI、VCAMI、E-selectin、MCPI)のmRNAの発現の亢進を認めた。VEGF-C投与にても同様の結果が得られた。このことから、VECFは大動脈血管内皮細胞のVEGF受容体2を介して、接着分子の発現を増強することにより血中の単球の血管壁への接着を促進し動脈硬化の促進に影響することが解明された。

1. Atherosclerosis: VEGF family progression and effects of atherosclerosis: similar atherosclerosis animals: ApoE deficiency: 4 weeks: 0.25% of atherosclerosis load: Atherosclerosis promotion. VEGF-A(VEGF receptor 1, 2 and binding) and VEGF-C (VEGF receptor 2, 3 and binding) were administered intraperitoneally at 2μg/kg for 3 weeks. The results showed that VEGF-A, VF and GF-C were more effective than vascular sclerosis (p(0.01)). The results of these atherosclerosis promoting effects were PIGF(receptor 1 binding), VEGF-C 156S (receptor 3 binding), EGFK3 neutralizing antibodies administered to the group. In recent years, VEGF promotes the mobilization of endothelial cells in the blood and the mobilization of endothelial cells derived from bone marrow. This study shows that VEGF promotes the mobilization of endothelial cells in the blood and VEGF receptor 1 positive cells and VEGF receptor 3 positive cells. Endothelial cells in peripheral blood increased by 0.022%±0.009%, and VEGF levels increased intentionally. The EGF receptor positive cells in peripheral blood increased significantly (VEGFRI positive cells 1.722%±0.504%) and the total cells increased significantly. This is due to the fact that VEGF receptor 2 has a direct effect on the vascular wall in the presence of low volume VEGF and the mobilization of endothelial cells. This study is aimed at enhancing the expression of VEGF in cultured vascular endothelial cells. The mRNA expression of ICAMI, VCAMI, E-selectin and MCPI was detected 6 hours after VEGF-A 50 ng/ml administration in cultured vascular endothelial cells. VEGF-C and the same result. VECF promotes the expression of VEGF receptor 2 in vascular endothelial cells and adhesion molecules in vascular endothelial cells.