Abberent mitochondrial metabolism as a cause of salt-sensitive hypertension

线粒体代谢异常是盐敏感性高血压的原因

基本信息

批准号：
21K08234
负责人：
下澤達雄
金额：
$ 2.66万
依托单位：
International University of Health and Welfare
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

食塩感受性高血圧症は予後不良の病態である。それゆえ、食塩感受性高血圧の発症予防方法の検討が必要である。我々は腎臓のナトリウム―クロール共輸送体(NCC)の異常が食塩感受性高血圧に関与し、その異常がエピゲノム変化、酸化ストレス増大によることを報告した。しかし、臨床的には遠位尿細管での酸化ストレス増大メカニズムは不明である。本研究では遠位尿細管においてはミトコンドリアを用いたエネルギー代謝が盛んであることに着目し、マウス由来遠位尿細管細胞(mDCT)におけるNCC活性化とミトコンドリア機能について検討を開始した。本年はmDCT細胞にNCCが発現していることを確認の上低酸素ならびに高糖条件下での培養を行いミトコンドリア由来酸化ストレスとNCCの発現、リン酸化の変化を検証した。その結果、低酸素、あるいは高糖条件下ではNCCの転写には変化がないものの、低酸素ではリン酸化が亢進すること、高糖では抑制されることが確認された。またMitoSOXを用いたミトコンドリア由来酸化ストレスについて確認したところ、低酸素では特に酸化ストレスが高くなっていた。低酸素下でMito-TEMPOにてミトコンドリア由来酸化ストレスを除去したところNCCのリン酸化が80％程度抑制された。mDCT細胞で認められた事象が血圧と関連するかについてマウスの間歇的低酸素モデルを用いて検証した。2週間の低酸素負荷にてマウス腎臓においてNCCのリン酸化を認めた。また血圧の夜間の血圧低下が認められず、24時間を通じて血圧が維持された。一方NCC欠損マウスでは血圧変動は維持され、夜間に血圧が低下した。夜間と日中での腎臓NCCリン酸化に有意な差を見出していない。今後夜間に血圧が高いこととNCCの関連について検討を進める。

盐敏感性高血压是预后不良的病理。因此，有必要考虑防止盐敏感高血压发作的方法。我们报道说，肾钠 - 氯共转运蛋白（NCC）异常参与盐敏感性高血压，并且异常是由表观基因组变化和氧化应激增加引起的。然而，从临床上讲，远端小管中增加氧化应激的机制尚不清楚。在这项研究中，我们专注于远端小管中使用线粒体的活动能量代谢，并开始研究小鼠衍生的远端小管细胞（MDCT）中的NCC激活和线粒体功能。今年，我们证实了NCC在MDCT细胞中表达，并在缺氧和高糖条件下培养它们，以验证NCCS线粒体氧化应激以及表达和NCC磷酸化的变化。结果，尽管在缺氧或高糖条件下没有改变NCC的转录，但在缺氧下增加了磷酸化并在超糖下抑制。此外，当我们确认使用有丝毒素的线粒体氧化应激时，氧化应激在缺氧中特别高。通过使用Mito-Tempo在缺氧下消除线粒体衍生的氧化应激，NCC的磷酸化抑制了约80％。使用小鼠中间间缺氧模型验证了在MDCT细胞中观察到的事件的关联。在缺氧下在小鼠肾脏中观察到NCC的磷酸化2周。此外，晚上未观察到血压，并且在整个24小时内保持血压。另一方面，在缺乏NCC的小鼠中维持血压波动，血压在一夜之间降低。在夜间和白天，在肾脏NCC磷酸化中没有发现显着差异。我们将继续讨论晚上高血压与NCC之间的关系。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Salting a bird’s tail

用盐腌鸟的尾巴

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Zang Liqing;Shimada Yasuhito;Nakayama Hiroko;Katsuzaki Hirotaka;Kim Youngil;Chu Djong-Chi;Juneja Lekh Raj;Kuroyanagi Junya;Nishimura Norihiro;Shimosawa T
通讯作者：
Shimosawa T

Evaluation of the pathophysiological mechanisms of salt sensitivity

盐敏感性病理生理机制的评价