ウロモジュリンの生理的制御メカニズムと病態生理学的機序の解明

阐明尿调节素的生理控制机制和病理生理机制

• 批准号: 21K08249
• 负责人: 森 崇寧
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08249/
• 关键词: UMOD; 高血圧; ADTKD; 遺伝子研究; 次世代シークエンサー; 嚢胞腎; ウロモジュリン; 高血圧症; 遺伝子解析研究

我々は独自に構築した次世代シーケンサー（NGS）による網羅的腎臓病遺伝子パネル検査にて、様々なCKDの遺伝子背景を明らかにすべく研究活動を続けている。UMOD（Uromodulin）はADTKD（Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease）などの希少腎疾患原因遺伝子だが、UMODの生理的な分泌制御機構や、変異遺伝子の病態メカニズムについては未だ不明な点が多い。我々はAVP（Arginine vasopressin）がcAMP, PKA活性化を介してUMODの尿中分泌を制御する重要な生理的因子であることを発見しHypertension誌に報告した（Nanamatsu A, Mori T, et al. Hypertension, 2021）。変異UMODの病態生理学的機序を解明することに関し、引き続き培養細胞系での検証を行なった。細胞膜上の凝集現象がcAMP刺激薬であるDDAVPやforskolinで改善されるかを検討したが、その変化は乏しかった。さらにOxford大学との共同研究にて、ADTKDの表現系を呈する既報のUMOD+/C125R変異ノックインマウスを入手し、in vivoでの検証を引き続き検討している。並行して、ADTKDを含むCKD患者にNGSパネル遺伝子スクリーニングを継続しているが、家族歴を有さない多発腎嚢胞（PKD）患者のうち、責任遺伝子が同定されなかった47名に全ゲノムシークエンス（WGS）を実施し、3名に共通して遺伝子Aに病的バリアントが存在することを見出した。遺伝子AはX染色体遺伝子であり３名は全て男性であることからX連鎖遺伝形式のPKDという希少な概念となる。基礎的検証結果を含め2023年米国腎臓学会で報告、また論文執筆予定である。

我们继续我们的研究活动，以使用独特的下一代序列（NGS）阐明各种CKD的基因背景。 UMOD（尿液统治）是一种罕见的引起肾脏疾病的基因，例如ADTKD（常染色体显性the骨肾小管间质肾脏疾病），但是关于UMOD的生理分泌控制机制和突变基因的病理机制仍然有许多未知数。我们发现AVP（精氨酸加压素）是通过CAMP和PKA激活来调节UMOD分泌的重要生理因素，并在高血压中报道（Nanamatsu A，Mori T等，Hypermension，2021）。突变体UMOD的病理生理机理的研究之后，在培养的细胞系中进行了验证。我们调查了cAMP刺激剂DDAVP和Forskolin，是否可以改善细胞膜上的聚集现象，但变化很差。此外，在与牛津大学的一项联合研究中，先前报道了表现出ADTKD表型的UMOD+/C125R突变型小鼠，并继续研究体内验证。同时，我们继续在CKD患者中继续进行NGS面板基因筛查，但是在没有家族史的多肾囊肿（PKD）患者中，对47例无负责任基因的患者进行了整个基因组测序（WGS），并发现基因A中的病理变体A是三个基因的共同点。基因A是X染色体基因，这三个都是雄性的，使其成为一种罕见的概念，称为PKD，一种X连锁的遗传形式。他计划在2023年在美国肾脏病学会的基本验证结果报告，并撰写一篇论文。

项目成果

Vasopressin Induces Urinary Uromodulin Secretion By Activating PKA (Protein Kinase A)

• DOI: 10.1161/hypertensionaha.121.17127
• 发表时间: 2021-06-01
• 期刊: HYPERTENSION
• 影响因子: 8.3
• 作者: Nanamatsu, Azuma;Mori, Takayasu;Uchida, Shinichi
• 通讯作者: Uchida, Shinichi

Fudan University(中国)

复旦大学（中国）

東京医科歯科大学腎臓内科HP

东京医科齿科大学肾内科 HP

教育講演4「尿細管輸送体異常症アップデート」

教育讲座4“肾小管转运蛋白异常的最新进展”

• 发表时间: 2021
• 作者: 中嶋和紀;木下充弘;星雅人;髙橋和男;泉裕一郎;森崇寧
• 通讯作者: 森崇寧

高度蛋白尿を契機にNPHS1変異を診断された42歳男性

一名42岁男性因严重蛋白尿被诊断出患有NPHS1突变。

• 发表时间: 2022
• 作者: 眞部 俊;川嶋 萌;秋山 健一;佐藤 尚代;片岡 浩史;森 崇寧;望月 俊雄;新田 孝作;星野 純一
• 通讯作者: 星野 純一