ウロモジュリンの生理的制御メカニズムと病態生理学的機序の解明

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我々は独自に構築した次世代シーケンサー（NGS）による網羅的腎臓病遺伝子パネル検査にて、様々なCKDの遺伝子背景を明らかにすべく研究活動を続けている。UMOD（Uromodulin）はADTKD（Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease）などの希少腎疾患原因遺伝子だが、UMODの生理的な分泌制御機構や、変異遺伝子の病態メカニズムについては未だ不明な点が多い。我々はAVP（Arginine vasopressin）がcAMP, PKA活性化を介してUMODの尿中分泌を制御する重要な生理的因子であることを発見しHypertension誌に報告した（Nanamatsu A, Mori T, et al. Hypertension, 2021）。変異UMODの病態生理学的機序を解明することに関し、引き続き培養細胞系での検証を行なった。細胞膜上の凝集現象がcAMP刺激薬であるDDAVPやforskolinで改善されるかを検討したが、その変化は乏しかった。さらにOxford大学との共同研究にて、ADTKDの表現系を呈する既報のUMOD+/C125R変異ノックインマウスを入手し、in vivoでの検証を引き続き検討している。並行して、ADTKDを含むCKD患者にNGSパネル遺伝子スクリーニングを継続しているが、家族歴を有さない多発腎嚢胞（PKD）患者のうち、責任遺伝子が同定されなかった47名に全ゲノムシークエンス（WGS）を実施し、3名に共通して遺伝子Aに病的バリアントが存在することを見出した。遺伝子AはX染色体遺伝子であり３名は全て男性であることからX連鎖遺伝形式のPKDという希少な概念となる。基礎的検証結果を含め2023年米国腎臓学会で報告、また論文執筆予定である。