ウロモジュリンの生理的制御メカニズムと病態生理学的機序の解明

阐明尿调节素的生理控制机制和病理生理机制

• 批准号: 21K08249
• 负责人: 森 崇寧
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08249/
• 关键词: UMOD; 高血圧; ADTKD; 遺伝子研究; 次世代シークエンサー; 嚢胞腎; ウロモジュリン; 高血圧症; 遺伝子解析研究

我々は独自に構築した次世代シーケンサー（NGS）による網羅的腎臓病遺伝子パネル検査にて、様々なCKDの遺伝子背景を明らかにすべく研究活動を続けている。UMOD（Uromodulin）はADTKD（Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease）などの希少腎疾患原因遺伝子だが、UMODの生理的な分泌制御機構や、変異遺伝子の病態メカニズムについては未だ不明な点が多い。我々はAVP（Arginine vasopressin）がcAMP, PKA活性化を介してUMODの尿中分泌を制御する重要な生理的因子であることを発見しHypertension誌に報告した（Nanamatsu A, Mori T, et al. Hypertension, 2021）。変異UMODの病態生理学的機序を解明することに関し、引き続き培養細胞系での検証を行なった。細胞膜上の凝集現象がcAMP刺激薬であるDDAVPやforskolinで改善されるかを検討したが、その変化は乏しかった。さらにOxford大学との共同研究にて、ADTKDの表現系を呈する既報のUMOD+/C125R変異ノックインマウスを入手し、in vivoでの検証を引き続き検討している。並行して、ADTKDを含むCKD患者にNGSパネル遺伝子スクリーニングを継続しているが、家族歴を有さない多発腎嚢胞（PKD）患者のうち、責任遺伝子が同定されなかった47名に全ゲノムシークエンス（WGS）を実施し、3名に共通して遺伝子Aに病的バリアントが存在することを見出した。遺伝子AはX染色体遺伝子であり３名は全て男性であることからX連鎖遺伝形式のPKDという希少な概念となる。基礎的検証結果を含め2023年米国腎臓学会で報告、また論文執筆予定である。

We are building a network of kidney disease genetic research projects to identify CKD genetic backgrounds and to develop research activities for the next generation of kidney disease servers (NGS). UMOD (Uromodulin) ADTKD (Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease) is the cause of kidney disease, the physiological secretion control mechanism of UMOD, and the pathological mechanism of UMOD. Arginine vasopressin is an important physiological factor in the regulation of urinary secretion of UMOD (Nanamatsu A, Mori T, et al. Hypertension, 2021). The mechanism of differential UMOD pathophysiology is explained, and the identification of cultured cell lines is discussed. The aggregation phenomenon on the cell membrane was improved by cAMP stimulation. A joint study conducted by Oxford University and the ADTKD expression system was conducted to investigate the UMOD+/C125R variant. In parallel, ADTKD included CKD patients with multiple kidney disease (PKD), family history, and responsibility. 47 cases of complete kidney disease (WGS) were performed, and 3 cases of common kidney disease (PKD) were found to exist. A gene X chromosome gene 3 The basic test results include the 2023 American Kidney Society report and the paper preparation.

项目成果

Vasopressin Induces Urinary Uromodulin Secretion By Activating PKA (Protein Kinase A)

• DOI: 10.1161/hypertensionaha.121.17127
• 发表时间: 2021-06-01
• 期刊: HYPERTENSION
• 影响因子: 8.3
• 作者: Nanamatsu, Azuma;Mori, Takayasu;Uchida, Shinichi
• 通讯作者: Uchida, Shinichi

Fudan University(中国)

复旦大学（中国）

教育講演4「尿細管輸送体異常症アップデート」

教育讲座4“肾小管转运蛋白异常的最新进展”

• 发表时间: 2021
• 作者: 中嶋和紀;木下充弘;星雅人;髙橋和男;泉裕一郎;森崇寧
• 通讯作者: 森崇寧

東京医科歯科大学腎臓内科HP

东京医科齿科大学肾内科 HP

Circulating Extracellular Vesicle-Propagated microRNA Signature as a Vascular Calcification Factor in Chronic Kidney Disease

• DOI: 10.1161/circresaha.122.321939
• 发表时间: 2023-02-17
• 期刊: CIRCULATION RESEARCH
• 影响因子: 20.1
• 作者: Koide，Takaaki;Mandai，Shintaro;Uchida，Shinichi
• 通讯作者: Uchida，Shinichi