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リアノジン受容体を標的とした小胞体Caリーク制御による新しい腎臓病治療法の開発

通过靶向兰尼碱受体控制内质网钙渗漏，开发一种新的肾脏疾病治疗方法

基本信息

批准号：
21K08279
负责人：
内海仁志
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

小胞体（ER）は細胞内のタンパク質組み立て工場であり、細胞内カルシウムイオン（Ca）制御は重要な役割を果たす。細胞に過度のストレスがかかると、ER内で不良タンパク質が蓄積するERストレス状態となり細胞死を引き起こし、ERストレス病を発症する。ERのCa放出チャネルであるリアノジン受容体（RyR2）の機能異常が、ERストレスを誘導し、慢性腎臓病（CKD）もERストレス病であり、RyR2の安定化がCKDの進展を抑制すると仮説を立てた。リアノジン受容体（RyR2）構造安定化 {①薬理的介入：RyR安定化薬の慢性投与 ②遺伝的介入：RyR2遺伝子改変（RyR2-V3599Kノックイン→カルモジュリン（CaM）がRyR2に高親和性に結合)} による慢性腎臓病（CKD）の進展抑制を5/6腎臓摘出術（Nx）したマウスCKDモデルで検証した。5/6腎臓摘出術後の野生型（WT）マウスでは、糸球体濾過量（GFR）は低下し糸球体は硬化した。しかし、RyR安定化薬を慢性投与したWTマウスとRyR2-V3599Kノックインマウスに5/6腎臓摘出術を行っても、GFRは低下せずに糸球体の硬化が抑制された。さらに、腎細胞のERストレス応答を培養足細胞・尿細管細胞において検証した。足細胞・尿細管細胞においてRyRとCaMの共局在を確認し、RyR2構造安定化（薬理的/遺伝的介入）が、ERストレス誘導薬ツニカマイシン誘導性の過剰なERストレス応答を抑制した。

The small cell bodies (ER) are divided into two groups: one is to set up a workshop to operate, and the other is to control the production of important fruit cuttings (Ca). The symptoms of cell death are severe, the ER is poor, the ER is abnormal, the death of the cell is the cause of the disease, and the ER is the disease. The ER Ca released the vaccine tolerance test (RyR2), the ER vaccine, the chronic disease (CKD), the ER disease, and the RyR2 stabilization.Progression of CKD inhibits the progression of respiratory disease. The intervention of RyR2: RyR tranquilizer, chronic injection and 2-week intervention: RyR2 intervention: RyR2-V3599K treatment (CaM), RyR2 therapy and sexual therapy), inhibition of chronic disease (CKD) progression, 5-stroke, 6-month surgery (Nx), treatment of chronic disease (CKD). 5 the wild type (WT), the spheroid excess (GFR), the spheroid sclerosing, the spheroid, the spheroid and the spheroid. The treatment of WT, RyR stabilizers, and the spheroids of the spheroids, and the spheroids. Please answer the question of how to ER the urine and tube cells. The co-operation of cystocytosis, RyR CaM, confirmation, RyR2 stabilization (intervention), ER intervention, and ER inhibition were reported in this paper.