リアノジン受容体を標的とした小胞体Caリーク制御による新しい腎臓病治療法の開発

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小胞体（ER）は細胞内のタンパク質組み立て工場であり、細胞内カルシウムイオン（Ca）制御は重要な役割を果たす。細胞に過度のストレスがかかると、ER内で不良タンパク質が蓄積するERストレス状態となり細胞死を引き起こし、ERストレス病を発症する。ERのCa放出チャネルであるリアノジン受容体（RyR2）の機能異常が、ERストレスを誘導し、慢性腎臓病（CKD）もERストレス病であり、RyR2の安定化がCKDの進展を抑制すると仮説を立てた。リアノジン受容体（RyR2）構造安定化 {①薬理的介入：RyR安定化薬の慢性投与 ②遺伝的介入：RyR2遺伝子改変（RyR2-V3599Kノックイン→カルモジュリン（CaM）がRyR2に高親和性に結合)} による慢性腎臓病（CKD）の進展抑制を5/6腎臓摘出術（Nx）したマウスCKDモデルで検証した。5/6腎臓摘出術後の野生型（WT）マウスでは、糸球体濾過量（GFR）は低下し糸球体は硬化した。しかし、RyR安定化薬を慢性投与したWTマウスとRyR2-V3599Kノックインマウスに5/6腎臓摘出術を行っても、GFRは低下せずに糸球体の硬化が抑制された。さらに、腎細胞のERストレス応答を培養足細胞・尿細管細胞において検証した。足細胞・尿細管細胞においてRyRとCaMの共局在を確認し、RyR2構造安定化（薬理的/遺伝的介入）が、ERストレス誘導薬ツニカマイシン誘導性の過剰なERストレス応答を抑制した。