リアノジン受容体を標的とした小胞体Caリーク制御による新しい腎臓病治療法の開発

通过靶向兰尼碱受体控制内质网钙渗漏，开发一种新的肾脏疾病治疗方法

• 批准号: 21K08279
• 负责人: 内海 仁志
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08279/
• 关键词: 慢性腎臓病; 小胞体ストレス; リアノジン受容体; RyR安定化薬; 糸球体足細胞

小胞体（ER）は細胞内のタンパク質組み立て工場であり、細胞内カルシウムイオン（Ca）制御は重要な役割を果たす。細胞に過度のストレスがかかると、ER内で不良タンパク質が蓄積するERストレス状態となり細胞死を引き起こし、ERストレス病を発症する。ERのCa放出チャネルであるリアノジン受容体（RyR2）の機能異常が、ERストレスを誘導し、慢性腎臓病（CKD）もERストレス病であり、RyR2の安定化がCKDの進展を抑制すると仮説を立てた。リアノジン受容体（RyR2）構造安定化 {①薬理的介入：RyR安定化薬の慢性投与 ②遺伝的介入：RyR2遺伝子改変（RyR2-V3599Kノックイン→カルモジュリン（CaM）がRyR2に高親和性に結合)} による慢性腎臓病（CKD）の進展抑制を5/6腎臓摘出術（Nx）したマウスCKDモデルで検証した。5/6腎臓摘出術後の野生型（WT）マウスでは、糸球体濾過量（GFR）は低下し糸球体は硬化した。しかし、RyR安定化薬を慢性投与したWTマウスとRyR2-V3599Kノックインマウスに5/6腎臓摘出術を行っても、GFRは低下せずに糸球体の硬化が抑制された。さらに、腎細胞のERストレス応答を培養足細胞・尿細管細胞において検証した。足細胞・尿細管細胞においてRyRとCaMの共局在を確認し、RyR2構造安定化（薬理的/遺伝的介入）が、ERストレス誘導薬ツニカマイシン誘導性の過剰なERストレス応答を抑制した。

Small cell body (ER) は intracellular の タ ン パ ク mass group み made て works で あ り, intracellular カ ル シ ウ ム イ オ ン (Ca) suppression important な は "を cut fruit た す. Cell に excessive の ス ト レ ス が か か る と, ER で bad タ ン パ ク qualitative が accumulation す る ER ス ト レ ス state と な り cell death を led き up こ し, ER ス ト レ ス disease を 発 disease す る. ER の Ca release チ ャ ネ ル で あ る リ ア ノ ジ ン by let body (RyR2) の parafunction が, ER ス ト レ ス を induced し is crucial, chronic kidney disease (CKD) も ER ス ト レ ス disease で あ り, RyR2 の stabilization が CKD の progress を inhibit す る と 仮 said を て た. Youdaoplaceholder0 伝 receptor (RyR2) structure stabilization {① Pharmacological intervention: chronic administration of RYR-stabilized drugs and ② intervention of residual 伝 : RyR2 heritage 伝 child change - (RyR2 - V3599K ノ ッ ク イ ン - カ ル モ ジ ュ リ ン (CaM) が RyR2 に high-affinity に)} に よ る crucial chronic kidney disease (CKD) の crucial progress inhibit を 5/6 renal enucleation (Nx) し た マ ウ ス CKD モ デ ル で 検 card し た. After 5/6 nephrectomy, <s:1> wild-type (WT) ウスで ウスで, excessive spheroidular filtration (GFR) low spheroidular <s:1> hardening た た. し か し, RyR stabilization 薬 を cast with chronic し た WT マ ウ ス と RyR2 - V3599K ノ ッ ク イ ン マ ウ ス に 5/6 renal viscera enucleation を line っ て も, low GFR は せ ず に si sphere の hardening が inhibit さ れ た. Youdaoplaceholder0, renal cells <s:1> ERストレス応 answer を cultured podocytes · urinary tubule cells にお て検 certificate て検 た. Sertoli cell, urine tubule cells に お い て RyR と CaM の total bureau し を qualification, RyR2 structure stabilization (薬 / of Richard 伝 intervention) が, ER ス ト レ ス induced 薬 ツ ニ カ マ イ シ ン induced の through turning な ER ス ト レ ス 応 answer を inhibit し た.

项目成果

慢性腎臓病の進展抑制剤、及び、蛋白尿及び／又は糸球体硬化の進展抑制剤

慢性肾病进展抑制剂、蛋白尿和/或肾小球硬化症进展抑制剂

• 发表时间: 2022