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スフィンゴリン脂質によるFc受容体のリガンド親和性調節機構の解明

阐明鞘磷脂调节 Fc 受体配体亲和力的机制

基本信息

批准号：
21K08283
负责人：
大久保光修
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者は、好中球エフェクター機能を不適切に作動させ自己への攻撃・臓器障害及び病態の形成へ至らしめるFcγ受容体IIAに注目している。申請者はLacCerのリガンド；β-glucanが、LacCer以下の細胞内経路；Lyn kinaseとSHP-1を含むリン酸化経路を活性化させること、最終的にFcγ受容体IIAの免疫複合体へのリガンド親和性を低下させることを見出している。これらはβ-glucanというPAMPSを契機としたLacCer/Lyn/SHP-1の連続したcascadeであり、この経路の最終的なターゲットはFcγ受容体IIAの細胞内ドメインであるITAMのリン酸化であることを見出した。また、ITAMのリン酸化にNADPHオキシダーゼ、PKCδ等の活性酸素種(ROS)産生の調整経路と、STIM1と呼ばれる細胞内カルシウム濃度調整機構が関与していると考えた。マウス由来好中球に対する免疫複合体による架橋刺激を契機に発生するFcγ受容体IIA依存性ROS産生を測定する実験系を用いて、Fcγ受容体IIA依存性ROS産生に関与する分子を解析した。この実験系においては、免疫複合体による架橋刺激から約3時間以内の比較的早期におけるROS産生の程度を検証することとなるが、同刺激による好中球内ROS産生のピークの値をベースの値と比較し定量する。この定量値を各群間において比較することで、ROS産生の程度を検証した。使用した好中球はマウス由来であり、重要な分子のノックアウトマウス由来好中球を使用することで、ROS産生における各分子の役割を検証することとなる。

The applicant shall not act properly on his/her own attack, device damage and disease formation until the Fcγ receptor IIA is noticed. The applicant has shown that LacCer is activated by β-glucan and LacCer;Lyn kinase and SHP-1; and finally Fcγ receptor IIA has reduced affinity for LacCer. The final pathway of LacCer/Lyn/SHP-1 is the intracellular pathway of Fcγ receptor IIA. The regulation mechanism of ROS production, STIM1 and STIM1 concentration is related to the regulation mechanism of NADPH and PKCδ. Fcγ receptor IIA-dependent ROS production is determined by the use of bridging stimuli from the immune complex in response to Fcγ receptor IIA-dependent ROS production The results showed that the level of ROS production in the early stage of the immune system was higher than that in the early stage of the immune system. This quantitative comparison between groups demonstrates the extent to which ROS are produced. The origin of the use of ROS, the origin of important molecules, the use of ROS and the identification of the molecular components