Exploring association of ganglioside in cutaneous malignant lymphoma with tumor immunology

探索皮肤恶性淋巴瘤中神经节苷脂与肿瘤免疫学的关系

• 批准号: 21K08300
• 负责人: 清原 英司
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08300/
• 关键词: ガングリオシド; 皮膚リンパ腫; 菌状息肉症; 皮膚腫瘍免疫; resident memory T cell; NK cell; 腫瘍免疫; 皮膚悪性リンパ腫

患者皮膚組織検体から抽出した細胞をFACS解析すると、免疫療法のターゲットであるPD-1やPD-L1の発現はCD7陰性の腫瘍細胞で有意に周囲の正常T細胞よりも発現が高かった。よって皮膚リンパ腫は免疫チェックポイント阻害剤のターゲットと成りうることがわかった。精製されたfreeのガングリオシドGD3によるPBMCならびにリンパ腫細胞への影響を検討した。当初マクロファージへの影響を考えてGD3を正常PBMCに添加したところ、CD14陽性細胞群よりも、CD14陰性細胞群で有意な細胞減少がみられた。よってGD3の影響をうける対象群をCD14陰性細胞とした。free GD3が活性化Tリンパ球のアポトーシスを誘導するとの報告があったため、PBMCへのGD3添加による細胞死を調べてみると、CD3陰性群で陽性群よりもアポトーシスが一様に誘導されていた。また、GD3の受容体としてsiglecが知られているが、その阻害剤を使用することでPBMCの細胞数の減少がみられなくなり、free GD3が特定のsiglecを介して既存の細胞死経路を利用していることが確認できた。そこでsiglecとNK細胞の関係に注目したところ、菌状息肉症の皮膚病変部において、正常皮膚と比較してその特定のsiglecはNK細胞上で保存されており、その他のsiglecは菌状息肉症で低下していた。また、組織中のCD3やCD8陽性細胞に対するＮＫ細胞の割合は菌状息肉症で低下しており、腫瘍由来のGD3がsiglecを介してNK細胞を減少させる可能性が示唆された。腫瘍組織内におけるNK細胞へのGD3の影響を調べるため、C57/BL6マウス並びにC.B17-SCIDマウスにそれぞれマウスとヒトリンパ腫細胞株を接種し、背部に腫瘤を作成した。精製GD3を腫瘍内投与したところ、どちらの腫瘍内でもNK細胞は有意に低下していた。

当从患者皮肤组织标本中提取的细胞进行FACS分析时，CD7阴性肿瘤细胞的PD-1和PD-L1的表达（PD-1和PD-L1的表达）明显高于周围正常T细胞。因此，发现皮肤淋巴瘤可能是免疫检查点抑制剂的靶标。研究了纯化的游离神经苷GD3对PBMC和淋巴瘤细胞的影响。最初，将GD3添加到正常的PBMC中以考虑对巨噬细胞的影响，与CD14阳性细胞组相比，CD14阴性细胞组显着降低。因此，将受GD3影响的受试者组指定为CD14阴细胞。由于有报道称游离GD3会诱导活化的T淋巴细胞凋亡，因此研究了通过将GD3添加到PBMC中引起的细胞死亡，因此CD3阴性组中的细胞凋亡是统一诱导的，而不是在阳性组中。此外，SigLec被称为GD3的受体，但使用其抑制剂可防止PBMC细胞数量减少，并且可以通过特定的SIGLEC确认Free GD3使用现有的细胞死亡途径。因此，我们专注于SigLec和NK细胞之间的关系，发现与正常皮肤相比，在NK细胞上保留了特定的Siglecs在皮肤损伤中，并且在真菌真菌中降低了其他Siglecs。此外，在真菌真菌中减少了NK细胞与组织中CD3和CD8阳性细胞的比例，这表明肿瘤衍生的GD3可能通过SIGLEC降低NK细胞。为了研究GD3对肿瘤组织中NK细胞的影响，分别与小鼠和人类淋巴瘤细胞系接种了C57/BL6小鼠和C.B17-SCID小鼠，并在背区域产生了肿块。纯化的GD3是肿瘤内给药的，NK细胞在两个肿瘤中均显着降低。

项目成果

Safety and efficacy of bexarotene for Japanese patients with cutaneous T-cell lymphoma: Real-world experience from post-marketing surveillance.

贝沙罗汀对日本皮肤 T 细胞淋巴瘤患者的安全性和有效性：上市后监测的真实经验。

• DOI: 10.1111/1346-8138.16201
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Dermatol.
• 作者: Hamada T;Morita A;Suga H;Boki H;Fujimura T;Hirai Y;Shimauchi T;Tateishi C;Kiyohara E;Muto I;Nakajima H;Abe R;Fujii K;Nishigori C;Nakano E;Yonekura K;Funakoshi T;Amano M;Miyagaki T;Makita N;Manaka K;Shimoyama Y;Sugaya M.
• 通讯作者: Sugaya M.

Instantly evaluating bacterial infections on skin ulcers in an Asian population using a fluorescence‐emitting device

使用荧光发射装置即时评估亚洲人群皮肤溃疡的细菌感染情况

• DOI: 10.1002/cia2.12293
• 发表时间: 2023
• 期刊: Journal of Cutaneous Immunology and Allergy
• 影响因子: 1
• 作者: Kurokami Yu;Kurosaki Yukiho;Yamashita Chigusa;Yokoi Kazunori;Tonomura Kyoko;Kiyohara Eiji;Ishitsuka Yosuke;Fujimoto Manabu;Tanemura Atsushi
• 通讯作者: Tanemura Atsushi

A rare case of folliculotropic mycosis fungoides with eosinophilic pneumonia

嗜毛囊性蕈样肉芽肿伴嗜酸性肺炎一例罕见病例

• DOI: 10.1002/cia2.12229
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Cutaneous Immunology and Allergy
• 影响因子: 1
• 作者: Hanaoka Yuma;Kiyohara Eiji;Tani Mamori;Kusakabe Shinsuke;Maeda Tetsuo;Tanemura Atsushi;Fujimoto Manabu
• 通讯作者: Fujimoto Manabu

The inhibitory role of ganglioside GD3 on the functional activities of benign T cells in cutaneous T-cell lymphoma

神经节苷脂GD3对皮肤T细胞淋巴瘤良性T细胞功能活性的抑制作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Kume Miki;Eiji Kiyohara;Rei Watanabe;Manabu Fujimoto
• 通讯作者: Manabu Fujimoto