悪性黒色腫の腫瘍特異的疲弊T細胞に発現する新規接着因子の機能解析と臨床応用

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免疫チェックポイント阻害薬(ICB)は、PD-1など免疫チェックポイント分子によって免疫応答が不活性化(疲弊)している腫瘍特異的T細胞を再活性化して、治療効果を発揮する。ICBは悪性黒色腫への効果が証明されているが、まったく無効な症例もあり、ICBで活性化できないT細胞の分子機構解明は急務である。我々は以前に、悪性黒色腫患者検体の腫瘍浸潤T細胞のシングルセルシークエンス(scRNA-seq)から、腫瘍特異的T細胞に既知の免疫チェックポイント分子以上に高発現する分子として、複数の接着因子を見いだしており、本研究は①これら接着因子の腫瘍特異的T細胞における発現機序を解明し、②抗腫瘍免疫応答における機能と結合リガンドを明らかにし、③臨床検体を用いて既存のICB治療効果も含め臨床病理学的に検討することで、接着因子を標的とした新規ICB治療法開発を目指すものである。2022年度は①の分子機構について、T細胞に対するシグナルの入力刺激を明らかにし、刺激の強度や持続時間についても検証した。また②については、当該分子の過剰発現が免疫応答に影響する際のカウンターパートを特定し、物理的相互作用や細胞内局在を検証したほか、in vitro 及び in vivo 実験により、機能発現に至る分子機構を示唆するデータを得た。③についても臨床検体を集めて解析した。これらの実験については、既に国際誌に論文投稿し、一部データを追加しながら再提出に向けて準備している。このほかに、がん細胞自体の進化が免疫療法に影響しうるといった研究成果の論文を発表しており、目標としている新規ICB治療法開発の基礎的な知見を積み重ねている。