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悪性黒色腫の腫瘍特異的疲弊T細胞に発現する新規接着因子の機能解析と臨床応用

恶性黑色素瘤肿瘤特异性耗竭T细胞表达的新型粘附因子的功能分析及临床应用

基本信息

批准号：
21K08314
负责人：
盛永敬郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Chiba Cancer Center (Research Institute)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08314/
关键词：
免疫チェックポイント細胞接着免疫疲弊抗腫瘍活性

项目摘要

免疫チェックポイント阻害薬(ICB)は、PD-1など免疫チェックポイント分子によって免疫応答が不活性化(疲弊)している腫瘍特異的T細胞を再活性化して、治療効果を発揮する。ICBは悪性黒色腫への効果が証明されているが、まったく無効な症例もあり、ICBで活性化できないT細胞の分子機構解明は急務である。我々は以前に、悪性黒色腫患者検体の腫瘍浸潤T細胞のシングルセルシークエンス(scRNA-seq)から、腫瘍特異的T細胞に既知の免疫チェックポイント分子以上に高発現する分子として、複数の接着因子を見いだしており、本研究は①これら接着因子の腫瘍特異的T細胞における発現機序を解明し、②抗腫瘍免疫応答における機能と結合リガンドを明らかにし、③臨床検体を用いて既存のICB治療効果も含め臨床病理学的に検討することで、接着因子を標的とした新規ICB治療法開発を目指すものである。2022年度は①の分子機構について、T細胞に対するシグナルの入力刺激を明らかにし、刺激の強度や持続時間についても検証した。また②については、当該分子の過剰発現が免疫応答に影響する際のカウンターパートを特定し、物理的相互作用や細胞内局在を検証したほか、in vitro 及び in vivo 実験により、機能発現に至る分子機構を示唆するデータを得た。③についても臨床検体を集めて解析した。これらの実験については、既に国際誌に論文投稿し、一部データを追加しながら再提出に向けて準備している。このほかに、がん細胞自体の進化が免疫療法に影響しうるといった研究成果の論文を発表しており、目標としている新規ICB治療法開発の基礎的な知見を積み重ねている。

Immune blocker (ICB), PD-1 immune blocker (ICB), PD-1 immune blocker molecule The immune response is inactivated (fatigue) and tumor-specific T cells are reactivated and the therapeutic effect is reduced. The effectiveness of ICB on melanoma has been proven, the symptoms of ineffectiveness of ICB have been demonstrated, and the molecular structure of T cells activated by ICB has been elucidated as a matter of urgency. In the past, I used to detect tumor-infiltrating T cells in patients with melanoma (scRNA-seq) and tumor-specific T cells. Cellular immune system known as immunity molecule and above に高発现するmolecule として, plural のfollowing factor を见いだしており, this research は①これらfollowing factor The tumor-specific T cells are now in sequence and are clearly understood, ② The anti-tumor immune response function and the combined function are clearly demonstrated, ③ The clinical application is The existing ICB treatment effect is based on the clinical pathology of the disease, and the new ICB treatment method of the factor is the target of the disease. In 2022, the molecular mechanism of T cells is stimulated, and the intensity of stimulation is maintained for a long time.また②については、When the molecule is exposed and the immune response is affected, it is affected by the molecule.ターパートをSpecific し、Physical interaction やIntracellular localization を検证したほか、in In vitro and in vivo, the molecular structure of the molecular structure is the same as that of the function. ③についてもClinical examination and analysis.これらの実験については, 日本国志にpaper submissionし, 一データをadd しながら, and then submit it to けてPreparationしている.このほかに、がんAutologous cell evolutionがimmunotherapyにInfluenceしうるといったResearch resultsのpaperを発The basis of the new regulation of ICB treatment method is the basis of the new regulation of ICB treatment.