Elucidation of the cause of phenotypic differences in tuberous sclerosis complex using model mice

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結節性硬化症（TSC）は、皮膚と神経系を中心に異常が現れる遺伝性疾患である。てんかん発作や発達障害の罹患率が高く、 患者のQOLに影響を与えることが問 題となっている。TSCでは、Tsc1/Tsc2遺伝子の機能低下によるmTORキナーゼの過剰な活性化が原因と考えられており、ｍTOR阻害剤シロリムス（ラパマイシン）と、てんかん 発作を起こすTSCモデルマウス（Mitf-Cre, Tsc2(KO /KO)を用いて病態形成の機序について解析した。 ①TSCモデルマウス(6週齢)の発作の測定及び行動解析 により、このモデルマウスが不安傾向、多動性、自閉症、記憶障害があることが分かった。このうち、不安傾向、多動性、自閉症、記憶障害 については、シロリムスの腹腔内投与により改善された。②脳波測定により、Tscモデルマウスでは、発作時にβ波が上昇することがわかった。ただし、マウスは小さいため、脳に設置できる電極の数が限られるため、てんかんの原因部分の特定のためには、電極の開発が必要となっている。③脳切片の免疫染色：ミクログリアの形態観察により、シロリムス処理がミクログリアの極性を抗炎症性にシフトさせることが分かった。④ｍRNA 発現量測定により、てんかんを起こすTsc2モデルマウスで、ミクログリアの極性が炎症性にシフトしているとき発現するアデノシン受容体A2が強く発現することが分かった。また、シロリムスによりミクログリアが抗炎症性に分極しているときには、ADP受容体P2Y12が強く発現することが明らかになった。⑤脳内ステロイドホルモンの測定：whole brainを採取 し、ステロイドホルモンを測定した。　ステロイドホルモン合成酵素の発現を調べ、オスとメスでの症状の違いに関連があるかを解析している。