シングルセル解析を用いた劣性栄養障害型表皮水疱症における遺伝子型－表現型相関解析

使用单细胞分析对大疱性表皮松解症（一种隐性营养性疾病）进行基因型-表型相关性分析

• 批准号: 21K08324
• 负责人: 新保 敬史
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08324/
• 关键词: シングルセル解析; 劣性栄養障害型表皮水疱症; 遺伝子型-表現型相関; 表皮水疱症; 劣勢栄養障害型表皮水疱症; 遺伝子型-表現系相関

本研究は、遺伝子診断情報を活用して、劣性栄養障害型表皮水疱症における遺伝子型-表現型相関を解明し、正確な病態予測を可能にすることを目的とする。研究者は、迅速マウスゲノム編集技術を用いて患者由来遺伝子変異を有したモデルマウスを複数作製し、遺伝子型と病態を対応させる。シングルセル解析を活用することにより、より詳細かつ正確に遺伝子変異が引き起こす変化を解析することも目的とされる。本研究では、三種のCol7a1変異を有したモデルマウスを作製し、患者由来遺伝子変異が皮膚の恒常性維持に与える影響を迅速に解析する。この研究は、希少遺伝性疾患の遺伝子型-表現型相関解析に迅速ゲノム編集技術を活用する独創的な提案であり、劣性栄養障害型表皮水疱症の治療戦略決定法を刷新することを目的としている。具体的には、p.Glu2857X（2857番目のグルタミン酸がストップコドンに置換）、c.5818delC（5818番目のシトシンが欠失することにより下流にストップコドンが出現）、c.6573+1GtoC（6573番目の塩基の3'側に隣のグアニンがシトシンに置換され、スプライシング異常が発生）の３変異に着目した。当該年度は、これまでに作出したモデルマウスから、患者と同様の変異をもつコンパウンドヘテロマウス（前年度までに得られなかった組み合わせ）を作出した。得られたマウスの表現型解析を詳細に行った。得られた結果から、当該遺伝子変異が個体に与える影響について、ヒト-マウス間における異同が存在することも明らかにできた。また予定していた通り、遺伝子発現、エピゲノムの定量を目的としてシングルセル解析も施行した。

は, this study chose 伝 child intelligence diagnosis を use し て, recessive tech students.their ownship type a handicap of skin blister disease に お け る heritage 伝 sub-type - phenotype phase masato を interpret し, correct な を morbid to test possible に す る こ と を purpose と す る. Researchers は, rapidly マ ウ ス ゲ ノ ム を compiling technology with い て in patients with traces of origin 伝 son - different を し た モ デ ル マ ウ ス を し the plural cropping type, but 伝 と pathological を 応 seaborne さ せ る. シ ン グ ル セ ル parsing を use す る こ と に よ り, よ り detailed か つ right に heritage 伝 sub - different が lead き up こ す variations change を parsing す る こ と も purpose と さ れ る. This study で は, three の Col7a1 - different を have し た モ デ ル マ ウ ス を cropping し, patient origin heritage 伝 sub - different が skin の constancy to maintain に and え る faster を に parsing す る. こ の research は, rare legacy 伝 disorder の heritage 伝 sub-type - phenotype phase analytical に masato quickly ゲ ノ compiling technology ム を use す る original な proposal で あ り, recessive tech students.their ownship therapy の disease type a handicap of skin blisters 戦 slightly decision method を refresh す る こ と を purpose と し て い る. Specific に は, p.G lu2857X (2857 times eye の グ ル タ ミ ン acid が ス ト ッ プ コ ド ン に replacement), c. 5818 delc (5818 times eye の シ ト シ ン が owe lost す る こ と に よ り obscene に ス ト ッ プ コ ド ン が), c. 6573 + 1 gtoc (6573's eye の salt base の 3 'side に 隣 の グ ア ニ ン が シ ト シ ン に replacement さ れ, ス プ ラ イ シ ン グ abnormal が 発) の 3 - different に mesh し た. When the annual は, こ れ ま で に make し た モ デ ル マ ウ ス か ら と, patients with others の - different を も つ コ ン パ ウ ン ド ヘ テ ロ マ ウ ス (before the annual ま で に have ら れ な か っ た group み close わ せ) を make し た. We get られた, られた, ウス, ウス, phenotypic analysis を, detailed に lines った. Results have ら れ た か ら, when the legacy 伝 sub - different が individual に and え る influence に つ い て, ヒ ト - マ ウ ス between に お け る similarities and differences exist が す る こ と も Ming ら か に で き た. ま た designated し て い た り, heritage 伝 発 now, エ ピ ゲ ノ ム の quantitative を purpose と し て シ ン グ ル セ ル parsing も imposed し た.

项目成果

Rapid establishment of model mice for recessive dystrophic epidermolysis bullosa with patient-derived mutations

快速建立具有患者衍生突变的隐性营养不良性大疱性表皮松解症小鼠模型

• 发表时间: 2022
• 作者: Utsunomiya A;Hasegawa M;et al.;新保敬史
• 通讯作者: 新保敬史

Generation of a recessive dystrophic epidermolysis bullosa mouse model with patient-derived compound heterozygous mutations.

产生具有患者来源的复合杂合突变的隐性营养不良性大疱性表皮松解症小鼠模型。

• DOI: 10.1038/s41374-022-00735-5
• 发表时间: 2022
• 期刊: Lab Invest
• 影响因子: 5
• 作者: Takaki S;Shimbo T;Ikegami K;Kitayama T;Yamamoto Y;Yamazaki S;Mori S;Tamai K
• 通讯作者: Tamai K