Regulation and determining mechanisms of melanocyte killing in vitiligo

白癜风黑素细胞杀伤的调控及决定机制

• 批准号: 21K08356
• 负责人: 福田 桂太郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08356/
• 关键词: メラノサイト細胞死; ロドデンドロール; 細胞内Caイオン; 細胞内pH; ヘモグロビン; 尋常性白斑; 細胞内酸性化; メラノサイト; 細胞死; 消失; メカニズム; 制御

細胞死には、アポトーシスなど様々な形態が存在するが、細胞死後に残された細胞体は、核、ミトコンドリアなど多くの起炎物質を含み、不必要なものとして貪食細胞により除去される。ところがメラノサイトは、炎症をほとんど起こすことなく、消失していく。我々は、メラノサイト同様に炎症を起こすことなく細胞死に至る角化細胞では、細胞内のカルシウムイオン（Ca2+）濃度が約1時間上昇した後、Ca2+濃度が高いまま細胞内が酸性化することをライブイメージング法にて発見した。そこで、我々は、ロドデンドロールなどの薬剤によって生じるメラノサイト細胞死にはCa2+濃度やpHの変化が寄与しているか明らかにするため、Caイオンプローブ（GCaMP及びRCaMP）やpHプローブ（Venus-mCherry）を発現するヒト初代表皮メラノサイトを作製することに成功した。メラノサイトはメラニン合成を行う細胞で、メラニン合成には、酸素(O2)が必要であることが知られている。しかし、表皮に存在するメラノサイトに、どのようにO2が供給されるのか、その詳細なメカニズムは不明である。我々は、表皮上層に特異的に発現する遺伝子群を、マイクロアレイやRNA-seqを用いて網羅的に発現解析を行った。その結果、ヘモグロビンα（HBA）のmRNAが、ヒトとマウスの表皮上層で高発現していることが明らかにした。さらに、ヒト・マウス皮膚の免疫染色解析にて、HBAタンパク質が、特に毛包峡部の角化細胞で高発現していることを発見した。毛包峡部のヘモグロビンによってO2がメラノサイトに供給される可能性が示唆された。

尽管有各种形式的细胞死亡，例如凋亡，但细胞死亡后留下的细胞体包含许多炎症物质，例如核和线粒体，并被吞噬细胞去除，是不必要的。但是，黑素细胞消失而不会引起太多炎症。我们通过实时成像发现，在角化细胞中不会引起炎症并导致细胞死亡，细胞内钙离子（Ca2+）的浓度增加了约1小时，然后Ca2+的浓度很高，然后是细胞酸化。因此，我们成功地创建了第一批代表性的皮肤黑素细胞，该皮肤素质细胞表达CA离子探针（GCAMP和RCAMP）和pH探针（Venus-Mcherry），以阐明Ca2+浓度和pH的变化是否有助于由Rhododendol等药物引起的黑素细胞细胞死亡。黑色素细胞是执行黑色素合成的细胞，众所周知，氧（O2）是黑色素合成所必需的。然而，表皮中存在的黑素细胞的O2供应的详细机制尚不清楚。我们对使用微阵列和RNA-Seq在表皮中特异性表达的基因进行了全面的表达分析。结果表明，血红蛋白α（HBA）mRNA在人类和小鼠的表皮中高度表达。此外，对人和小鼠皮肤的免疫染色分析表明，HBA蛋白在角化细胞中高度表达，尤其是在毛囊峡部中。已经提出，可以通过毛囊地肌中血红蛋白向黑素细胞提供O2。

项目成果

An important role of Syntaxin-4 in nuclear degradation in corneoptosis, a unique cell death of keratinocytes

Syntaxin-4 在角细胞凋亡（角质细胞独特的细胞死亡）中核降解中的重要作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Maekubo-Kadono N;Fukuda K;Matsui T;and Amagai M
• 通讯作者: and Amagai M

Management and outcomes of hydronephrosis in patients with metastatic extramammary Paget’s disease: A retrospective analysis

转移性乳房外佩吉特病患者肾积水的治疗和结局：回顾性分析

• DOI: 10.1111/1346-8138.16407
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Journal of Dermatology
• 作者: Fusumae Takayuki;Fukuda Keitaro;Hirai Ikuko;Nakamura Yoshio;Kobayashi Kenta;Tanese Keiji;Matsumoto Kazuhiro;Iwata Takashi;Funakoshi Takeru
• 通讯作者: Funakoshi Takeru

Adoptive cell therapy using tumor-infiltrating lymphocytes for melanoma refractory to immune-checkpoint inhibitors.

• DOI: 10.1111/cas.15009
• 发表时间: 2021-08
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7
• 作者: Hirai I;Funakoshi T;Kamijuku H;Fukuda K;Mori M;Sakurai M;Koda Y;Kato J;Mori T;Watanabe N;Noji S;Yaguchi T;Iwata T;Ohta S;Fujita T;Tanosaki R;Handa M;Okamoto S;Amagai M;Kawakami Y
• 通讯作者: Kawakami Y

Hemoglobin A is expressed as a potential endogenous antioxidant in differentiated epidermal keratinocytes

血红蛋白 A 在分化的表皮角质形成细胞中表达为潜在的内源性抗氧化剂

• 发表时间: 2022
• 作者: Umi Tahara;Takeshi Matsui;Toru Atsugi;Keitaro Fukuda;Akiharu Kubo;Masayuki Amagai
• 通讯作者: Masayuki Amagai

Successful management of tumor necrosis factor‐α inhibitor‐induced erythema multiforme by switching to a Janus kinase inhibitor in a patient with rheumatoid arthritis and ulcerative colitis

通过改用 Janus 激酶抑制剂，成功治疗类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎患者的肿瘤坏死因子-α 抑制剂引起的多形红斑

• DOI: 10.1111/1346-8138.16643
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Journal of Dermatology
• 作者: Takeuchi Sakiko;Fukuda Keitaro;Tanaka Ryo;Funakoshi Takeru;Takahashi Hayato;Amagai Masayuki;Tanikawa Akiko
• 通讯作者: Tanikawa Akiko