形質転換時の代謝リプログラミングにおけるC/EBPβの機能解明と治療戦略の開発

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腫瘍形成を誘導する細胞増殖性シグナルの活性化は、RAS等がん原性の遺伝子異常によってもたらされる。形質転換における細胞増殖の異常な亢進には、増殖の支持に十分な細胞構成成分や核酸を供給するために、代謝リプログラミングが起こることが重要である。先行研究において我々は、BCR-ABL導入・造血幹・前駆細胞（HSPCs）において脂肪細胞のマスター転写因子C/EBPβが脂質代謝関連分子の発現を正に制御していることを見出している。本研究では、造血器腫瘍で認められる細胞増殖性シグナル活性化の例として、NRAS変異、FLT3変異誘導性の白血病モデルを用いて、それらシグナルの下流分子として、脂質代謝制御を担うと同時に細胞の増殖・分化の均衡に重要な転写因子C/EBPβに着目し、検討を行なっている。2022年度は、白血病モデルマウスの構築方法を、レトロウイルスによるNras-G12D変異およびFlt3-ITD変異導入マウス骨髄細胞の骨髄移植から、Cre誘導性Nras-G12D変異ノックインマウス、Flt3-ITD（internal tandem duplication）ノックインマウスに変更した。Nras-G12D変異の発現は、血液細胞特異的Vav1-iCreにて誘導を行う系を構築した。どちらも末梢血中白血球数の増加と貧血、また骨髄中のHSPC分画の増加を認めた。これらモデルのHSPC分画におけるC/EBPβの発現を調べたところ、mRNAとタンパク両方において増加しており、C/EBPβの標的遺伝子かつ脂質代謝に関連する遺伝子の発現レベルも増加していた。これら白血病モデルマウスにおいて、Vav1-iCre誘導性にC/EBPβ遺伝子をノックアウトすると、白血病の表現型が著しく減弱することが明らかとなった。今後、そのメカニズムについて詳細を明らかにしていく予定である。