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白血病幹細胞ニッシェを標的にした新規治療法の開発

针对白血病干细胞生态位的新疗法的开发

基本信息

批准号：
07J05922
负责人：
横田明日美
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

前年度までから引き続き、骨芽細胞と破骨細胞が白血病細胞にどのような影響を与え得るかについて、in vitroの共培養系を用いて検討を行った。破骨細胞とマウス大腿骨由来骨スライス存在下において、BCR-ABL^+白血病細胞株の増殖は抑制されていたのであるが、7-AADとKi-67による細胞周期解析の結果、特に7-AAD low、Ki-67陰性のdormantな分画が増加していることが分かった。ELISAによる解析から、破骨細胞と骨スライス存在下において、骨に多く蓄積されたサイトカインであり、造血幹細胞の静止期維持に重要なサイトカインと言われているTGF-βが、破骨細胞、骨芽細胞のみの場合と比較して培養上清中に有意に増加しており、このことから破骨細胞が骨吸収に伴い骨基質から放出し、破骨細胞・骨スライスとの共培養による白血病細胞株の増殖抑制がTGF-βの作用によることが示唆された。よって、上記共培養系にTGF-β中和抗体を添加したところ、Ki-67陰性分画はわずかに減少したことから、TGF-β単独の作用ではなく、何らかの他の液性因子による影響も示唆された。これを裏付けるように、白血病細胞株にrecombinant TGF-βを添加しても、白血病細胞株の増殖は抑制されたもののKi-67陰性分画の増加は認められなかった。破骨細胞、骨スライス存在下で白血病細胞株にTGF-βシグナルが入っているかについて検討を行ったところ、recombinant TGF-β添加条件と同じく、Smad2蛋白のリン酸化が起こっており、TGF-βが実際にdormantな分画増加に関与していることが示唆された。以上のことから、破骨細胞が骨吸収に伴い骨基質から骨髄微小環境中に放出するTGF-βが白血病細胞株をdormantな状態に誘導し、白血病細胞のdormancy、薬剤の細胞毒性からの保護、さらには化学療法後の微小残存病変にも関与している可能性が考えられ、破骨細胞含めた微小環境が白血病治療の新規ターゲットとなり得ることを示した。本研究課題で平成19年度より特別研究員として行った上記研究成果については、学術論文として内容をまとめ、2009年8月にLeukemia Research誌にacceptされた。

In the previous year, the effect of bone bud cells and osteoclasts on leukemia cells was studied in vitro co-culture lines. Results of cell cycle analysis of osteoclasts and BCR-ABL^+ leukemia cell lines in the presence of osteoclasts and 7-AAD and Ki-67, especially 7-AAD low and Ki-67 negative dormand, increased. ELISA analysis, osteoclasts and osteoblasts in the presence of osteoclasts, bone accumulation, hematopoietic stem cell quiescence maintenance important, TGF-β, osteoclasts and osteoblasts in culture supernatant intentionally increased, osteoclasts bone resorption with bone matrix release The effect of TGF-β on proliferation inhibition of leukemia cell lines in co-culture of osteoclasts and osteoclasts The effect of TGF-β neutralizing antibody on Ki-67 and TGF-β alone in co-culture system was studied. In addition, recombinant TGF-β was added to leukemia cell lines, and Ki-67 was inhibited in leukemia cell lines. In the presence of osteoclasts and osteoclasts, leukemia cell lines were treated with TGF-β, recombinant TGF-β, and Smad2 protein. The above results show that osteoclasts can be induced into dortant state by bone resorption with bone matrix release in bone microenvironment, dormancy of leukemia cells, cytotoxicity of drugs, protection of minimal residual disease after chemotherapy, and new rules for treatment of leukemia in microenvironment. This research project was published in 2009. Special Fellow, Research Papers, August 2009.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ABT-737 is a useful component of combinatory chemotherapies for chronic myelogenous leukaemias with diverse drug resistance mechanisms.

ABT-737 是治疗具有多种耐药机制的慢性粒细胞白血病联合化疗的有用成分。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Br J Haematol 140
影响因子：
0
作者：
Kuroda J;Kimura S,Andreeff M,Ashihara E;Kamitsuji Y;Yokota A;Kawata E;Takeuchi M;Tanaka R;Murotani Y;Matsumoto Y;Tanaka H;Strasser A;Taniwaki M;Maekawa T.
通讯作者：
Maekawa T.

ABT-737 is a useful component of combinatory chemotherapies for chronic myelogenous leukaemias with diverse drug resistance mechanisms

ABT-737 是具有多种耐药机制的慢性粒细胞白血病联合化疗的有用成分