ゲノム異常とエピゲノム異常によるATLの協奏的クローン進化メカニズムの解明

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HTLV-1キャリア、HAM、ATL、累計150症例を対象にRNA-seqを用いて全遺伝子発現解析を実施し、ATL細胞の基盤となる基本的性質がキャリア体内ですでに形成されていることを証明した。またHTLV-1 Tax及び宿主転写因子群のChIP-seq解析を実施し、Taxが宿主細胞のクロマチンに結合し、エピジェネティックな性質をゲノムワイドに変化させることで、慢性的な遺伝子発現変化を引き起こすことを明らかにした。以上の結果から、腫瘍化に重要なエピゲノム特性が、腫瘍ウイルスの感染によって初期形成されていることを明らかにした。さらに、感染者から継時的に採取したPBMCを対象に、シングルセルRNA-seq/ATAC-seqを実施した。遺伝子変異、ウイルス遺伝子発現、プロウイルスを検出することで、感染細胞や悪性細胞を高精度に解析できる新たな解析プラットフォームの確立に成功した。感染細胞は長期潜伏期に多段階で遺伝子変異を獲得することで徐々に変化し、腫瘍細胞へと進化することを見出した。特に、腫瘍細胞特異的なエピゲノム異常の初期形成や、遺伝子変異によるTCR経路、NOTCH1経路などの複数のシグナル伝達経路の異常な活性化が重要性であることを明らかにした (Nat. Commun., 2021)。一方、未発症の感染者体内には、エピゲノム特性の異なる感染細胞の多様性が見られ、そのうちの一部は高悪性度細胞の特性を保持していた。また多様なエピゲノムパターンの中から、細胞増殖に関わる遺伝子などの発現を助長する特徴的な共通エピゲノム特性を見出すことにも成功した。さらに、感染細胞で形成されるEZH1/2に依存したH3K27me3の異常パターンが腫瘍化において重要であることを明らかにし、このエピゲノム異常に対するvalemetostatの有効性と作用機序を示した。Valemetostatは再発難治ATLに対する新たな治療法として承認された。