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ゲノム異常とエピゲノム異常によるATLの協奏的クローン進化メカニズムの解明

阐明基因组和表观基因组异常导致的 ATL 协同克隆进化机制

基本信息

批准号：
21K08386
负责人：
山岸誠
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08386/
关键词：
ゲノムエピゲノム HTLV-1 ATL クローン進化遺伝子異常 EZH2 ゲノム異常

项目摘要

HTLV-1キャリア、HAM、ATL、累計150症例を対象にRNA-seqを用いて全遺伝子発現解析を実施し、ATL細胞の基盤となる基本的性質がキャリア体内ですでに形成されていることを証明した。またHTLV-1 Tax及び宿主転写因子群のChIP-seq解析を実施し、Taxが宿主細胞のクロマチンに結合し、エピジェネティックな性質をゲノムワイドに変化させることで、慢性的な遺伝子発現変化を引き起こすことを明らかにした。以上の結果から、腫瘍化に重要なエピゲノム特性が、腫瘍ウイルスの感染によって初期形成されていることを明らかにした。さらに、感染者から継時的に採取したPBMCを対象に、シングルセルRNA-seq/ATAC-seqを実施した。遺伝子変異、ウイルス遺伝子発現、プロウイルスを検出することで、感染細胞や悪性細胞を高精度に解析できる新たな解析プラットフォームの確立に成功した。感染細胞は長期潜伏期に多段階で遺伝子変異を獲得することで徐々に変化し、腫瘍細胞へと進化することを見出した。特に、腫瘍細胞特異的なエピゲノム異常の初期形成や、遺伝子変異によるTCR経路、NOTCH1経路などの複数のシグナル伝達経路の異常な活性化が重要性であることを明らかにした (Nat. Commun., 2021)。一方、未発症の感染者体内には、エピゲノム特性の異なる感染細胞の多様性が見られ、そのうちの一部は高悪性度細胞の特性を保持していた。また多様なエピゲノムパターンの中から、細胞増殖に関わる遺伝子などの発現を助長する特徴的な共通エピゲノム特性を見出すことにも成功した。さらに、感染細胞で形成されるEZH1/2に依存したH3K27me3の異常パターンが腫瘍化において重要であることを明らかにし、このエピゲノム異常に対するvalemetostatの有効性と作用機序を示した。Valemetostatは再発難治ATLに対する新たな治療法として承認された。

HTLV-1 cells, HAM, ATL, cumulative 150 cases of RNA-seq analysis of the use of complete gene expression, ATL cell substrate, the basic properties of the formation of in vivo, this is demonstrated. ChIP-seq analysis of HTLV-1 Tax and Host Writer Factor Groups is performed, Tax binding to host cells, and the properties of host cells are transformed into chronic gene development. The above results show that the early stage of infection of the tumor is very important. In addition, when infected, PBMC response, RNA-seq/ATAC-seq are implemented. The gene expression, protein, protein expression, protein Infected cells undergo multiple stages of genetic differentiation during the long incubation period. The importance of abnormal activation of TCR pathway, NOTCH1 pathway and multiple TCR pathways in the early stages of abnormal formation, differentiation and differentiation of tumor cells (Nat. Commun., 2021)。The diversity of infected cells is observed in some cases, and some of the characteristics of high-level cells are maintained in some cases. The common characteristics of multiple cell cultures, including cell proliferation, cell proliferation, and cell proliferation, were successfully identified. In addition, the formation of infected cells depends on H3K27 me3 and the abnormal state of valemetostat. Valemetostat is a new treatment for ATL.

项目成果

期刊论文数量（33）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

HTLV-1感染症に対する高深度ゲノム解析の有用性

HTLV-1 感染深度基因组分析的实用性

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kitao Rikuma;Fukumoto Takeshi;Hashimoto Takashi;Izumi Kentaro;Jimbo Haruki;Takemori Chihiro;Nishigori Chikako;山岸誠
通讯作者：
山岸誠

HTLV-1感染細胞で形成されるTax-転写因子複合体の同定と機能的意義の検討

HTLV-1感染细胞中形成的Tax转录因子复合物的鉴定及其功能意义的检查