脂質代謝の適応獲得による白血病クローン生存機序の解明

通过脂质代谢的适应阐明白血病克隆存活机制

• 批准号: 21K08397
• 负责人: 森嶋 達也
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08397/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; IDH遺伝子変異; 薬剤耐性; 脂肪酸代謝; ドラッグ・リポジショニング; 抗炎症薬

Isocitrate dehydrogenase (IDH)遺伝子変異をもつ白血病は変異型IDHにより産生される代謝産物（オンコメタボライト）が腫瘍化に関わっているとされ、オンコメタボライト産生を抑える薬剤が既に臨床応用されているが、不応例や耐性獲得例も報告されている。我々はこれまでの研究によりIDH変異白血病細胞ではオンコメタボライト非依存性の脂肪酸代謝異常による細胞死耐性が認められることを明らかにした。本研究ではこの薬剤耐性メカニズムの全容を明らかにし、脂肪酸代謝を標的とする抗炎症薬の併用によるIDH変異腫瘍細胞根絶の可能性をマウスモデルや臨床サンプルを用いて検証する。IDH変異とアラキドン酸代謝を結ぶ分子メカニズムに関しては、IDH2変異白血病細胞ではリン脂質代謝酵素であるホスホリパーゼC (PLC)、特にPLCB1, PLCG1の発現が低下していることを明らかにした。マウスモデルに関しては、IDH2変異ヒトAML細胞株TF-1の免疫不全マウス(MSTRGマウス)への移植実験を行った。通常の静脈注射による移植では生着が認められなかったため、大腿骨内へ細胞株を直接移植する方法をとることで生着を得た。同一マウスでの骨髄内白血病細胞キメリズムの経時的解析を行うため、全身麻酔下での大腿骨からの骨髄液吸引法やLuciferase遺伝子を導入した細胞移植マウスを用いたin vivo ライブイメージングを試みたが、いずれも安定した結果が得られなかった。そのため治療終了後にマウスを安楽死させて取り出した骨髄を解析する従来の方法を用いて治療効果を判定し、抗炎症薬の併用による治療の有効性を確認した。AML患者由来骨髄細胞を用いた薬剤治療実験は複数の患者細胞の移植を試みたがいずれもマウスへの生着を得ることができなかった。以上の結果をまとめ現在論文投稿中である。

Isocitrate dehydrogenase (IDH) gene mutation is responsible for the production of metabolites in leukemia, which are related to IDH differentiation. The study of IDH in leukemia cells showed that there was no significant difference between IDH and normal fatty acid metabolism. This study examined the possibility of IDH tumor cell eradication by combination of anti-inflammatory agents and anti-inflammatory agents targeting the full range of the drug tolerance profile and fatty acid metabolism. IDH2 leukemic cells are characterized by a low level of lipid metabolism enzymes, especially PLCB1 and PLCG1. Transplantation of AML cell line TF-1 (MSTRG) was carried out in vitro. Usually, the method of intravenous transplantation can be used for direct transplantation of femoral bone cells. The analysis of leukemia cells in the bone was carried out under general anesthesia, and the Luciferase gene was introduced into the bone marrow. After the treatment, the effect of anti-inflammatory drugs was determined and the effectiveness of treatment was confirmed. AML patients are treated with bone marrow cells, and a number of patient cells are transplanted. The above results are now in the paper submission.

项目成果

MDアンダーソン癌センター(米国)

MD 安德森癌症中心（美国）

Mitochondrial tRNA modification regulates erythroid differentiation via maintenance of intracellular iron homeostasis

线粒体 tRNA 修饰通过维持细胞内铁稳态来调节红细胞分化

• 发表时间: 2022
• 作者: Tatsuya Morishima;Md. Fakruddin;Takeshi Masuda;Yuxin Wang;Vivien A. C. Schoonenberg;Falk Butter;Yuichiro Arima;Kazuhito Tomizawa;Fan-Yan Wei;Toshio Suda;Hitoshi Takizawa
• 通讯作者: Hitoshi Takizawa

Fit-For-All iPSC-Derived Cell Therapies and Their Evaluation in Humanized Mice With NK Cell Immunity.

• DOI: 10.3389/fimmu.2021.662360
• 发表时间: 2021
• 期刊: Frontiers in immunology
• 影响因子: 7.3
• 作者: Flahou C;Morishima T;Takizawa H;Sugimoto N
• 通讯作者: Sugimoto N

新世代フローサイトメトリー活用スタンダード

新一代流式细胞仪使用标准

• 发表时间: 2021
• 作者: 清田 純;山本 拓也
• 通讯作者: 山本 拓也

Oncometabolite-independent anti-apoptotic feature via phospholipid metabolic adaptation in IDH2 mutant AML cells

IDH2 突变型 AML 细胞中通过磷脂代谢适应实现不依赖肿瘤代谢物的抗凋亡特征

• 发表时间: 2022
• 作者: Tatsuya Morishima;Koichi Takahashi;Desmond Wai Loon Chin;Kenji Tokunaga;Yuichiro Arima;Masao Matsuoka;Toshio Suda;Hitoshi Takizawa
• 通讯作者: Hitoshi Takizawa