脂質代謝の適応獲得による白血病クローン生存機序の解明

Isocitrate dehydrogenase (IDH)遺伝子変異をもつ白血病は変異型IDHにより産生される代謝産物（オンコメタボライト）が腫瘍化に関わっているとされ、オンコメタボライト産生を抑える薬剤が既に臨床応用されているが、不応例や耐性獲得例も報告されている。我々はこれまでの研究によりIDH変異白血病細胞ではオンコメタボライト非依存性の脂肪酸代謝異常による細胞死耐性が認められることを明らかにした。本研究ではこの薬剤耐性メカニズムの全容を明らかにし、脂肪酸代謝を標的とする抗炎症薬の併用によるIDH変異腫瘍細胞根絶の可能性をマウスモデルや臨床サンプルを用いて検証する。IDH変異とアラキドン酸代謝を結ぶ分子メカニズムに関しては、IDH2変異白血病細胞ではリン脂質代謝酵素であるホスホリパーゼC (PLC)、特にPLCB1, PLCG1の発現が低下していることを明らかにした。マウスモデルに関しては、IDH2変異ヒトAML細胞株TF-1の免疫不全マウス(MSTRGマウス)への移植実験を行った。通常の静脈注射による移植では生着が認められなかったため、大腿骨内へ細胞株を直接移植する方法をとることで生着を得た。同一マウスでの骨髄内白血病細胞キメリズムの経時的解析を行うため、全身麻酔下での大腿骨からの骨髄液吸引法やLuciferase遺伝子を導入した細胞移植マウスを用いたin vivo ライブイメージングを試みたが、いずれも安定した結果が得られなかった。そのため治療終了後にマウスを安楽死させて取り出した骨髄を解析する従来の方法を用いて治療効果を判定し、抗炎症薬の併用による治療の有効性を確認した。AML患者由来骨髄細胞を用いた薬剤治療実験は複数の患者細胞の移植を試みたがいずれもマウスへの生着を得ることができなかった。以上の結果をまとめ現在論文投稿中である。

Isocitrate dehydrogenase (IDH)遺伝子変異をもつ白血病は変異型IDHにより産生される代謝産物（オンコメタボライト）が腫瘍化に関わっているとされ、オンコメタボライト産生を抑える薬剤が既に臨床応用されているが、不応例や耐性獲得例も報告されている。我々はこれまでの研究によりIDH変異白血病細胞ではオンコメタボライト非依存性の脂肪酸代謝異常による細胞死耐性が認められることを明らかにした。本研究ではこの薬剤耐性メカニズムの全容を明らかにし、脂肪酸代謝を標的とする抗炎症薬の併用によるIDH変異腫瘍細胞根絶の可能性をマウスモデルや臨床サンプルを用いて検証する。IDH変異とアラキドン酸代謝を結ぶ分子メカニズムに関しては、IDH2変異白血病細胞ではリン脂質代謝酵素であるホスホリパーゼC (PLC)、特にPLCB1, PLCG1の発現が低下していることを明らかにした。マウスモデルに関しては、IDH2変異ヒトAML細胞株TF-1の免疫不全マウス(MSTRGマウス)への移植実験を行った。通常の静脈注射による移植では生着が認められなかったため、大腿骨内へ細胞株を直接移植する方法をとることで生着を得た。同一マウスでの骨髄内白血病細胞キメリズムの経時的解析を行うため、全身麻酔下での大腿骨からの骨髄液吸引法やLuciferase遺伝子を導入した細胞移植マウスを用いたin vivo ライブイメージングを試みたが、いずれも安定した結果が得られなかった。そのため治療終了後にマウスを安楽死させて取り出した骨髄を解析する従来の方法を用いて治療効果を判定し、抗炎症薬の併用による治療の有効性を確認した。AML患者由来骨髄細胞を用いた薬剤治療実験は複数の患者細胞の移植を試みたがいずれもマウスへの生着を得ることができなかった。以上の結果をまとめ現在論文投稿中である。