Liver organoid-based study of macrophage-induced injury of liver stem cells in GVHD

マウス肝臓GVHDモデルを用いて、胆管上皮幹細胞からオルガノイドを作成する培養系を確立して、オルガノイドの作成数から、胆管上皮幹細胞の量的変化が観察可能となった。これによって、移植後の胆管上皮幹細胞の量的変化を経時的に検討することができた。肝臓GVHDを発症したマウスでは、オルガノイド生成数が移植後一時的に増加するものの、その後急速な減少を起こすことが判明した。これは、肝臓GVHDによる組織障害を修復するため、胆管上皮幹細胞が反応性に増殖するものの、その後疲弊状態もしくはアポトーシスに陥って、胆管上皮幹細胞の機能が失われたことを示している。そこで、マウスモデルを用いて、胆管上皮幹細胞の機能を保てるような、新しいGVHD予防法の開発を試みた。オルガノイド培養系の検討では、腸管オルガノイドがIFN-gによって減少するのとはちがい、肝臓オルガノイドは、TGF-bの添加によって著明な減少が見られた。また肝臓GVHDで肝臓に浸潤するマクロファージが、TGFbを賛成していることが示された。こうした結果を元に、TGF-bのシグナル伝達物質である、SMAD2/3の阻害剤を用いて、マウス肝臓GVHDの軽減を試みた。SMAD2/3阻害剤を、マウス同種骨髄移植後に投与すると、胆管上皮幹細胞の減少が軽減され、黄疸などの肝臓GVHDの兆候が軽減できることを示せた。これらの結果を、2022年10月に開催された日本血液学会で発表を行った。発表はPlenary演題に採択された。

マウス肝臓GVHDモデルを用いて、胆管上皮幹細胞からオルガノイドを作成する培養系を確立して、オルガノイドの作成数から、胆管上皮幹細胞の量的変化が観察可能となった。これによって、移植後の胆管上皮幹細胞の量的変化を経時的に検討することができた。肝臓GVHDを発症したマウスでは、オルガノイド生成数が移植後一時的に増加するものの、その後急速な減少を起こすことが判明した。これは、肝臓GVHDによる組織障害を修復するため、胆管上皮幹細胞が反応性に増殖するものの、その後疲弊状態もしくはアポトーシスに陥って、胆管上皮幹細胞の機能が失われたことを示している。そこで、マウスモデルを用いて、胆管上皮幹細胞の機能を保てるような、新しいGVHD予防法の開発を試みた。オルガノイド培養系の検討では、腸管オルガノイドがIFN-gによって減少するのとはちがい、肝臓オルガノイドは、TGF-bの添加によって著明な減少が見られた。また肝臓GVHDで肝臓に浸潤するマクロファージが、TGFbを賛成していることが示された。こうした結果を元に、TGF-bのシグナル伝達物質である、SMAD2/3の阻害剤を用いて、マウス肝臓GVHDの軽減を試みた。SMAD2/3阻害剤を、マウス同種骨髄移植後に投与すると、胆管上皮幹細胞の減少が軽減され、黄疸などの肝臓GVHDの兆候が軽減できることを示せた。これらの結果を、2022年10月に開催された日本血液学会で発表を行った。発表はPlenary演題に採択された。