Liver organoid-based study of macrophage-induced injury of liver stem cells in GVHD

基于肝类器官的 GVHD 中巨噬细胞诱导肝干细胞损伤的研究

• 批准号: 21K08409
• 负责人: 橋本 大吾
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08409/
• 关键词: 移植片対宿主病; GVHD; 胆管上皮幹細胞; 同種造血幹細胞移植; TGF-beta; 組織幹細胞; 胆管上皮; オルガノイド; マクロファージ

マウス肝臓GVHDモデルを用いて、胆管上皮幹細胞からオルガノイドを作成する培養系を確立して、オルガノイドの作成数から、胆管上皮幹細胞の量的変化が観察可能となった。これによって、移植後の胆管上皮幹細胞の量的変化を経時的に検討することができた。肝臓GVHDを発症したマウスでは、オルガノイド生成数が移植後一時的に増加するものの、その後急速な減少を起こすことが判明した。これは、肝臓GVHDによる組織障害を修復するため、胆管上皮幹細胞が反応性に増殖するものの、その後疲弊状態もしくはアポトーシスに陥って、胆管上皮幹細胞の機能が失われたことを示している。そこで、マウスモデルを用いて、胆管上皮幹細胞の機能を保てるような、新しいGVHD予防法の開発を試みた。オルガノイド培養系の検討では、腸管オルガノイドがIFN-gによって減少するのとはちがい、肝臓オルガノイドは、TGF-bの添加によって著明な減少が見られた。また肝臓GVHDで肝臓に浸潤するマクロファージが、TGFbを賛成していることが示された。こうした結果を元に、TGF-bのシグナル伝達物質である、SMAD2/3の阻害剤を用いて、マウス肝臓GVHDの軽減を試みた。SMAD2/3阻害剤を、マウス同種骨髄移植後に投与すると、胆管上皮幹細胞の減少が軽減され、黄疸などの肝臓GVHDの兆候が軽減できることを示せた。これらの結果を、2022年10月に開催された日本血液学会で発表を行った。発表はPlenary演題に採択された。

The establishment of culture system, the number of preparation methods, and the variation of the amount of bile duct epithelial stem cells may be observed. The changes in the number of BECs after transplantation are discussed in this paper. The number of GVHD patients increased after transplantation and decreased rapidly after transplantation. This indicates that the liver GVHD tissue damage repair, biliary epithelial stem cells reverse proliferation, post-fatigue state, loss of function of biliary epithelial stem cells. The development of a new method for preventing GVHD is being attempted. The study of the culture system of IFN-G was carried out in different ways, such as in the intestine, in the liver and in the presence of TGF-B. GVHD is the most common form of liver disease. The results show that TGF-b can reduce GVHD, and SMAD2/3 can reduce GVHD. SMAD2/3 inhibitor, reduction of bile duct epithelial stem cells after allotransplantation, and reduction of liver GVHD. The results of this study were published in October 2022 by the Japanese Society of Hematology. The problem of Plenary is solved.

项目成果

Calcineurin Inhibitors Inhibit Tolerance Induction By Suppressing Terminal Dierentiation of Donor Exhausted T Cells after Allogeneic SCT

钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制同种异体 SCT 后供体耗尽的 T 细胞的终末分化来抑制耐受诱导

• 发表时间: 2022
• 作者: Hajime Senjo;Daigo Hashimoto;Shinpei Kubota;Yuki Tanaka;Shinpei Harada ;Kazuki Yoneda;Zixuan Zhang;Xuanzhong Chen;Ryo Kikuchi;Yuta Hasegawa;Hiroyuki Ohigashi;Takahide Ara;Yoshinori Hasegawa;Masaaki Murakami;DVM.;Ph.D. and Takanori Teshima
• 通讯作者: Ph.D. and Takanori Teshima

Intravenous transplantation of amnion-derived mesenchymal stem cells promotes functional recovery and alleviates intestinal dysfunction after spinal cord injury.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0270606
• 发表时间: 2022
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7

Gvhd Targets Organoid-Forming Biliary Epithelial Stem Cells Via a TGF-β-Dependent Manner

Gvhd 通过 TGF-β 依赖性方式靶向形成类器官的胆管上皮干细胞

• 发表时间: 2021
• 作者: Yuta Hasegawa;Daigo Hashimoto;Ryo Kikuchi;Zixuan Zhang;Hajime Senjo;Tomoko Sekiguchi;Eiko Hayase;Takahiro Tateno;Emi Yokoyama;Shuichiro Takahashi; Xuanzhong Chen;Kazuki Yoneda;Hiroyuki Ohigashi;Takahide Ara;Takanori Teshima
• 通讯作者: Takanori Teshima

Gilteritinib enhances graft-versus-leukemia effects against FLT3-ITD mutant leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

• DOI: 10.1038/s41409-022-01619-4
• 发表时间: 2022-02-28
• 期刊: BONE MARROW TRANSPLANTATION
• 影响因子: 4.8
• 作者: Zhang, Zixuan;Hasegawa, Yuta;Teshima, Takanori
• 通讯作者: Teshima, Takanori

GVHD: pathophysiology and novel agents

GVHD：病理生理学和新药

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.1261
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 荒 隆英;橋本 大吾
• 通讯作者: 橋本 大吾