Liver organoid-based study of macrophage-induced injury of liver stem cells in GVHD

基于肝类器官的 GVHD 中巨噬细胞诱导肝干细胞损伤的研究

• 批准号: 21K08409
• 负责人: 橋本 大吾
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08409/
• 关键词: 移植片対宿主病; GVHD; 胆管上皮幹細胞; 同種造血幹細胞移植; TGF-beta; 組織幹細胞; 胆管上皮; オルガノイド; マクロファージ

マウス肝臓GVHDモデルを用いて、胆管上皮幹細胞からオルガノイドを作成する培養系を確立して、オルガノイドの作成数から、胆管上皮幹細胞の量的変化が観察可能となった。これによって、移植後の胆管上皮幹細胞の量的変化を経時的に検討することができた。肝臓GVHDを発症したマウスでは、オルガノイド生成数が移植後一時的に増加するものの、その後急速な減少を起こすことが判明した。これは、肝臓GVHDによる組織障害を修復するため、胆管上皮幹細胞が反応性に増殖するものの、その後疲弊状態もしくはアポトーシスに陥って、胆管上皮幹細胞の機能が失われたことを示している。そこで、マウスモデルを用いて、胆管上皮幹細胞の機能を保てるような、新しいGVHD予防法の開発を試みた。オルガノイド培養系の検討では、腸管オルガノイドがIFN-gによって減少するのとはちがい、肝臓オルガノイドは、TGF-bの添加によって著明な減少が見られた。また肝臓GVHDで肝臓に浸潤するマクロファージが、TGFbを賛成していることが示された。こうした結果を元に、TGF-bのシグナル伝達物質である、SMAD2/3の阻害剤を用いて、マウス肝臓GVHDの軽減を試みた。SMAD2/3阻害剤を、マウス同種骨髄移植後に投与すると、胆管上皮幹細胞の減少が軽減され、黄疸などの肝臓GVHDの兆候が軽減できることを示せた。これらの結果を、2022年10月に開催された日本血液学会で発表を行った。発表はPlenary演題に採択された。

マ ウ ス routine liver GVHD モ デ ル を with い て, bile duct epithelial cells か ら オ ル ガ ノ イ ド を made す る education department を establish し て, オ ル ガ ノ イ ド の for CVS か ら, bile duct epithelial cells - the amount of の が 観 examine possible と な っ た. <s:1> れによって, the changes in the <s:1> quantity of <s:1> bile duct epithelial stem cells <s:1> after transplantation を time に検 discussion する <s:1> とがで とがで た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た A routine liver GVHD を 発 disease し た マ ウ ス で は, オ ル ガ ノ イ ド generated several が に raised the whim of the moment after transplantation plus す る も の の, そ の な sharply reduce を up after こ す こ と が.at し た. こ れ は routine, liver GVHD に よ る organization handicap of を repair す る た め, bile duct epithelial stem cells が anti 応 に raised colonization す る も の の, そ の exhausted after cons state も し く は ア ポ ト ー シ ス に 陥 っ て, bile duct epithelial cells の functional が lost わ れ た こ と を shown し て い る. そ こ で, マ ウ ス モ デ ル を with い て, bile duct epithelial stem cells の functional を bartender て る よ う な, new し い GVHD to prevent method の open 発 を try み た. オ ル ガ ノ イ ド cultivation is の beg で 検 は, insufflate オ ル ガ ノ イ ド が IFN - g に よ っ て reduce す る の と は ち が い routine, liver オ ル ガ ノ イ ド は, TGF - b の add に よ っ て zhao Ming な reduce が see ら れ た. Crucial ま た liver GVHD で perforatien に infiltration す る マ ク ロ フ ァ ー ジ が, TGFb を 賛 into し て い る こ と が shown さ れ た. こ う し た results を yuan に, TGF - b の シ グ ナ ル 伝 of material で あ る, SMAD2/3 の resistance against tonic を い て, マ ウ ス routine liver GVHD の 軽 minus を try み た. SMAD2/3 resistance against tonic を, マ ウ ス same に cast after bone marrow transplantation and す る の と, bile duct epithelial stem cells reduce が 軽 minus さ れ, jaundice な ど の is crucial liver GVHD の trillion hou が 軽 minus で き る こ と を shown せ た. The results are を. In October 2022, に issued a request for された. The Japanese Society of hematology で issued a report on を and った. For the presentation, Plenary Plenary. For the development of the problem, に is 択された.

项目成果

Calcineurin Inhibitors Inhibit Tolerance Induction By Suppressing Terminal Dierentiation of Donor Exhausted T Cells after Allogeneic SCT

钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制同种异体 SCT 后供体耗尽的 T 细胞的终末分化来抑制耐受诱导

• 发表时间: 2022
• 作者: Hajime Senjo;Daigo Hashimoto;Shinpei Kubota;Yuki Tanaka;Shinpei Harada ;Kazuki Yoneda;Zixuan Zhang;Xuanzhong Chen;Ryo Kikuchi;Yuta Hasegawa;Hiroyuki Ohigashi;Takahide Ara;Yoshinori Hasegawa;Masaaki Murakami;DVM.;Ph.D. and Takanori Teshima
• 通讯作者: Ph.D. and Takanori Teshima

Intravenous transplantation of amnion-derived mesenchymal stem cells promotes functional recovery and alleviates intestinal dysfunction after spinal cord injury.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0270606
• 发表时间: 2022
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7

Gvhd Targets Organoid-Forming Biliary Epithelial Stem Cells Via a TGF-β-Dependent Manner

Gvhd 通过 TGF-β 依赖性方式靶向形成类器官的胆管上皮干细胞

• 发表时间: 2021
• 作者: Yuta Hasegawa;Daigo Hashimoto;Ryo Kikuchi;Zixuan Zhang;Hajime Senjo;Tomoko Sekiguchi;Eiko Hayase;Takahiro Tateno;Emi Yokoyama;Shuichiro Takahashi; Xuanzhong Chen;Kazuki Yoneda;Hiroyuki Ohigashi;Takahide Ara;Takanori Teshima
• 通讯作者: Takanori Teshima

GVHD: pathophysiology and novel agents

GVHD：病理生理学和新药

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.1261
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 荒 隆英;橋本 大吾
• 通讯作者: 橋本 大吾

Guest editorial: prophylaxis and treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

客座社论：异基因造血干细胞移植后复发的预防和治疗

• DOI: 10.1007/s12185-022-03407-8
• 发表时间: 2022
• 期刊: International Journal of Hematology
• 影响因子: 2.1
• 作者: 井上 舞;川村 飛翔;佐川 展子;蒲原 毅;石井 文人;橋本 隆;Hashimoto Daigo
• 通讯作者: Hashimoto Daigo