RNAヘリケース変異がR-loopの蓄積を招き造血器腫瘍を発症させる機序の解明

2015年、DDX41が急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群の責任遺伝子のひとつであることが報告された。現在では、DDX41は、遺伝性造血器腫瘍で最も多く病的バリアント(変異)が検出される責任遺伝子であることが明らかにされている。また、本遺伝子に遺伝的な病的変異を有する骨髄性造血器腫瘍は、発症年齢が遅い、予後は必ずしも不良ではない、骨髄や末梢血は細胞減少傾向を示すことが多い、などの特徴を有し、従来知られてきた骨髄造血器腫瘍とは表現型が異なることが判明している。一方で、本遺伝子の病的変異が造血器腫瘍を発症させる機序は、必ずしもまだ充分に理解されていない。DDX41遺伝子はDEAD-box型RNAヘリケースをコードし、一般にRNAヘリケースはRNAの構造変換を伴う多彩な局面で機能を発揮する。DDX41タンパク質の作用する場面も複数が想定されるが、我々は特にRNAスプライシングへの関与に注目し、基礎的な解析を行ってきた。まずCLIP-seq法による解析から、DDX41がコーディングRNAの5’SSに主に結合し、スプライシング後半のC複合体を構成することを明らかにした。一方で、DDX41の機能障害が起きても、スプライシングの部位決定には大きな影響を伴わないことを示した。DDX41が機能しないとRNAスプライシングの効率が低下し、R-loop構造が生じやすい状況となる。また、RNAスプライシングに連動した転写伸長が障害されるため、転写伸長と複製機構がコンフリクトしDNA複製障害が起こるが、その複製障害はあくまで軽微であるため、損傷修復機構が十分に働かず、DNA複製が完全でないままに細胞分裂に入ることを許容してしまう。その結果、細胞分裂を経ると強いDNA損傷が生じ、造血細胞のゲノム不安定性や増殖障害につながることを明らかにした。研究成果はLeukemia誌に発表した。

2015年、DDX41が急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群の責任遺伝子のひとつであることが報告された。現在では、DDX41は、遺伝性造血器腫瘍で最も多く病的バリアント(変異)が検出される責任遺伝子であることが明らかにされている。また、本遺伝子に遺伝的な病的変異を有する骨髄性造血器腫瘍は、発症年齢が遅い、予後は必ずしも不良ではない、骨髄や末梢血は細胞減少傾向を示すことが多い、などの特徴を有し、従来知られてきた骨髄造血器腫瘍とは表現型が異なることが判明している。一方で、本遺伝子の病的変異が造血器腫瘍を発症させる機序は、必ずしもまだ充分に理解されていない。DDX41遺伝子はDEAD-box型RNAヘリケースをコードし、一般にRNAヘリケースはRNAの構造変換を伴う多彩な局面で機能を発揮する。DDX41タンパク質の作用する場面も複数が想定されるが、我々は特にRNAスプライシングへの関与に注目し、基礎的な解析を行ってきた。まずCLIP-seq法による解析から、DDX41がコーディングRNAの5’SSに主に結合し、スプライシング後半のC複合体を構成することを明らかにした。一方で、DDX41の機能障害が起きても、スプライシングの部位決定には大きな影響を伴わないことを示した。DDX41が機能しないとRNAスプライシングの効率が低下し、R-loop構造が生じやすい状況となる。また、RNAスプライシングに連動した転写伸長が障害されるため、転写伸長と複製機構がコンフリクトしDNA複製障害が起こるが、その複製障害はあくまで軽微であるため、損傷修復機構が十分に働かず、DNA複製が完全でないままに細胞分裂に入ることを許容してしまう。その結果、細胞分裂を経ると強いDNA損傷が生じ、造血細胞のゲノム不安定性や増殖障害につながることを明らかにした。研究成果はLeukemia誌に発表した。