RNAヘリケース変異がR-loopの蓄積を招き造血器腫瘍を発症させる機序の解明

阐明RNA解旋酶突变导致R环积累和造血肿瘤发生的机制

• 批准号: 21K08419
• 负责人: 松井 啓隆
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08419/
• 关键词: 骨髄異形成症候群; 急性骨髄性白血病; R-loop; RNAヘリケース; DNA損傷応答

2015年、DDX41が急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群の責任遺伝子のひとつであることが報告された。現在では、DDX41は、遺伝性造血器腫瘍で最も多く病的バリアント(変異)が検出される責任遺伝子であることが明らかにされている。また、本遺伝子に遺伝的な病的変異を有する骨髄性造血器腫瘍は、発症年齢が遅い、予後は必ずしも不良ではない、骨髄や末梢血は細胞減少傾向を示すことが多い、などの特徴を有し、従来知られてきた骨髄造血器腫瘍とは表現型が異なることが判明している。一方で、本遺伝子の病的変異が造血器腫瘍を発症させる機序は、必ずしもまだ充分に理解されていない。DDX41遺伝子はDEAD-box型RNAヘリケースをコードし、一般にRNAヘリケースはRNAの構造変換を伴う多彩な局面で機能を発揮する。DDX41タンパク質の作用する場面も複数が想定されるが、我々は特にRNAスプライシングへの関与に注目し、基礎的な解析を行ってきた。まずCLIP-seq法による解析から、DDX41がコーディングRNAの5’SSに主に結合し、スプライシング後半のC複合体を構成することを明らかにした。一方で、DDX41の機能障害が起きても、スプライシングの部位決定には大きな影響を伴わないことを示した。DDX41が機能しないとRNAスプライシングの効率が低下し、R-loop構造が生じやすい状況となる。また、RNAスプライシングに連動した転写伸長が障害されるため、転写伸長と複製機構がコンフリクトしDNA複製障害が起こるが、その複製障害はあくまで軽微であるため、損傷修復機構が十分に働かず、DNA複製が完全でないままに細胞分裂に入ることを許容してしまう。その結果、細胞分裂を経ると強いDNA損傷が生じ、造血細胞のゲノム不安定性や増殖障害につながることを明らかにした。研究成果はLeukemia誌に発表した。

In 2015, DDX41 patients with acute osteoblastic leukemia

项目成果

The Tumour Suppressor CYLD Is Required for Clathrin-Mediated Endocytosis of EGFR and Cetuximab-Induced Apoptosis in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma.

• DOI: 10.3390/cancers14010173
• 发表时间: 2021-12-30
• 期刊: Cancers
• 影响因子: 5.2
• 作者: Liu R;Shinriki S;Maeshiro M;Hirayama M;Jono H;Yoshida R;Nakayama H;Matsui H
• 通讯作者: Matsui H

骨髄性造血器腫瘍の分子機構

髓系造血肿瘤的分子机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 松井啓隆

The usefulness of C-reactive protein to predict improving left ventricular function after aortic valve replacement in patients with aortic regurgitation

• DOI: 10.1016/j.ahjo.2022.100169
• 发表时间: 2022-05
• 期刊: American Heart Hournal Plus: Cardiology Research and Practice
• 作者: H. Usuku;F. Oike;E. Yamamoto;N. Kai;Koichi Egashira;T. Komorita;Kyoko Hirakawa;Shozo Kaneko;Noriaki Tabata;M. Ishii;Kenshi Yamanaga;K. Fujisue;S. Hanatani;Tadashi Hoshiyama;Hisanori Kanazawa;D. Sueta;Y. Arima;S. Takashio;H. Kawano;K. Matsushita;T. Fukui;Hirotaka Matsui;K. Tsujita

がんゲノム医療の現状と展望

癌症基因组医学的现状与展望

• 发表时间: 2022
• 作者: 松井啓隆

DDX41 mutation leads to an impaired cell proliferation and genomic instability via the increased R-loops

DDX41 突变通过 R 环增加导致细胞增殖受损和基因组不稳定

• 发表时间: 2022
• 作者: 神力悟;平山真弓;長町安希子;片岡直行;横山明彦;稲葉俊哉;松井啓隆
• 通讯作者: 松井啓隆