Fli-1によるCCL20-CCR6 axisを介したSLEの病態解明

Fli-1 通过 CCL20-CCR6 轴阐明 SLE 的病理生理学

• 批准号: 21K08442
• 负责人: 松岡 直紀
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08442/
• 关键词: ループス腎炎; CCL20-CCR6 axis; Fli-1; MRL/lprマウス; CCL20; CCR6; ループス様腎炎; 全身性エリテマトーデス; SLE

全身性エリテマトーデス(SLE)患者において転写因子Fli-1（Friend leukemia virus integration 1）の発現が亢進していることが以前より知られていたが、マウスモデルを用いた研究で、Fli-1抑制によりループス様腎炎が改善し、生存率が劇的に延長することがわかっている。その機序としてFli-1が複数のサイトカイン、ケモカイン発現制御及び炎症細胞の走化性へ関与することが判明している。CCケモカインであるCCL20はCCR6を発現しているTh17細胞遊走を誘導し、組織での炎症を持続させるTh17免疫応答に関わる(CCL20-CCR6 axis)が、ループス腎炎においてはCCL20が腎組織で発現が上昇し、CCR6陽性免疫細胞が組織への浸潤することが指摘されている。今回CCL20-CCR6　axisにおけるFli-1の未知の役割を解明を目的として研究を行なっている。ループス様腎炎を発症するループスモデルマウス（野生型MRL/lprマウス）と、Fli-1発現を低下させたFli-1ヘテロループスモデルマウス（Fli-1+/-MRL/lprマウス）を飼育・維持し、腎組織におけるCCL20、CCR6のmRNAの発現を調べた。結果、CCL20mRNAの発現は野生型MRL/lprマウスと比べFli-1+/-MRL/lprマウスで有意に低下していた。CCR6mRNAの発現については2群間で有意な差は認めなった。現在は、ELISA法での血清中CCL20測定、免疫染色法による腎組織でのCCL20、CCR6発現について２群間での比較、免疫蛍光二重染色法によるCCL20、CCR6発現細胞の探索を行なっている。

以前已经知道，在全身性红斑红斑患者（SLE）患者中，转录因子FLI-1（朋友白血病病毒整合1）的表达增加了，但是使用小鼠模型的研究表明，FLI-1的抑制可改善狼疮样肾炎并大大延长生存。作为一种机制，已经发现FLI-1参与了多种细胞因子，趋化因子表达和炎症细胞趋化性的调节。 CCL20是CC趋化因子，诱导表达CCR6的Th17细胞的迁移，并参与TH17免疫反应（CCL20-CCR6轴），该反应会持续组织的炎症，但在狼疮性肾炎中，CCL20在肾脏组织，肾脏组织和CCR6型免疫组织中增加了CCL20的增加。这次，我们正在进行研究，目的是阐明FLI-1在CCL20-CCR6轴上的未知作用。狼疮模型小鼠（野生型MRL/LPR小鼠）会升高并保持降低FLI-1表达的狼疮样肾炎和FLI-1 Heterolupus模型小鼠（FLI-1 +/- MRL/LPR小鼠），并升高了CCL20和CCR6 mRNA的表达。结果，与野生型MRL/LPR小鼠相比，FLI-1 +/- MRL/LPR小鼠的CCL20 mRNA表达显着降低。两组之间的CCR6 mRNA表达存在显着差异。目前，在两组之间使用ELISA，CCL20和CCR6表达测量血清CCL20，并使用双重免疫荧光染色搜索CCL20和CCR6表达细胞。