糖尿病膵β細胞糖代謝変換における一次繊毛ヘッジホッグシグナルの重要性

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膵β細胞からのインスリン分泌には細胞内グルコース代謝が重要であり、ATP産生障害はインスリン分泌不全を引き起こす。一方、一次繊毛におけるヘッジホッグ(Hh)シグナルは発生や分化に重要なシグナルであるが、従来のcanonical signalingに加えて、近年遺伝子発現を介さないnon-canonical signalingの存在が示されており、細胞内代謝に関わっていることが知られている。一次繊毛関連遺伝子が糖尿病発症とも関連があることから、本研究では、Hhシグナルの膵β細胞における糖尿病でのグルコース代謝異常に対する関与を検討し、糖尿病発症における新たな代謝障害分子メカニズムを明らかにする。各Hhシグナル刺激薬による膵β細胞株MIN6細胞からのインスリン分泌を検討したところ、ShhやGSA-10ではグルコース刺激によるインスリン分泌に変化はみられなかったが、Cyclopamineでは有意に増強された。また、単層培養のみならず、hanging drop法によって作製した偽膵島からのインスリン分泌においても同様の結果が示された。non-canonical signalingの下流因子であるAMPKについて検討したところ、Shh、GSA-10、Cyclopamineのすべてでリン酸化の増加が認められた。一方、canonical signalingで活性化されるGli1の発現を検討したところ、1時間および24時間で発現には大きな影響を与えなかった。以上のことより、インスリン分泌にはAMPK以外のnon-canonical signalingの因子が関与していること、また各刺激薬はcanonical signalingでは作用が異なることから、canonical signalingとして考えられている何らかの因子がインスリン分泌に関与している可能性が考えられた。