肥満・糖尿病におけるIRE1αに着目したUPR制御機構解明と新規治療戦略

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本研究は肥満・糖尿病の病態における生体の恒常性維持機構の一つUnfolded Protein Response (UPR)機構とその主要制御因子IRE1αの役割を明らかにし、新規開発し、モデル動物にて糖尿病治療薬としての可能性を示したIRE1α特異的阻害薬KIRAの肥満・糖尿病に対する治療法の開発基盤を構築することを目的としている。本年度も当初予定通り、まず「肥満・糖尿病におけるIRE1α活性に着目したUPR制御機構の解明」を課題の問いとし、「肥満・糖尿病モデルマウスにおいてIRE1α活性およびUPR制御がどの時期からどのように引き起こされるのか、病態制御のカギとなる因子は何なのか」を検証することとした。我々は１型糖尿病モデルマウスであるNODマウスにおいて発症直前より適応型UPRであるAdaptive-UPRの上昇を認め、その後細胞死を導くTerminal-UPRへの変換が行われることを明らかにした。今回db/dbマウスにおいても同様に発症前である5週令より5, 7, 9週令にて膵島のUPR関連mRNA発現量の評価を時系列で行い、UPR変換が引き起こされるのか、また引き起こされるとすればどの時期なのか、を同定するべく検討を進めた。前年度までの経過で、活性型IRE1αを唯一の酵素とする転写因子Xbp1 のmRNAのスプライシング反応によって引き起こされるspliced Xbp1の発現量はdb/db(ホモ)マウスではdb/+(ヘテロ)マウスに比し7-9週で約3-4倍増加傾向にあることを、まず明らかにした。当該年度は、ヒト膵β細胞株におけるUPR反応による関連因子の発現を網羅的解析から検討し、病態制御のカギとなりうる候補因子を数因子同定した。さらに、これら因子のdb/dbマウス単離膵島における発現量の経時的変化を、前年度のURP変換の経時的変化を利用して対応を確認した。