肥満・糖尿病におけるIRE1αに着目したUPR制御機構解明と新規治療戦略

阐明肥胖和糖尿病中 UPR 控制机制和针对 IRE1α 的新治疗策略

• 批准号: 21K08562
• 负责人: 森田 修平
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08562/
• 关键词: 小胞体ストレス応答; 膵β細胞

本研究は肥満・糖尿病の病態における生体の恒常性維持機構の一つUnfolded Protein Response (UPR)機構とその主要制御因子IRE1αの役割を明らかにし、新規開発し、モデル動物にて糖尿病治療薬としての可能性を示したIRE1α特異的阻害薬KIRAの肥満・糖尿病に対する治療法の開発基盤を構築することを目的としている。本年度も当初予定通り、まず「肥満・糖尿病におけるIRE1α活性に着目したUPR制御機構の解明」を課題の問いとし、「肥満・糖尿病モデルマウスにおいてIRE1α活性およびUPR制御がどの時期からどのように引き起こされるのか、病態制御のカギとなる因子は何なのか」を検証することとした。我々は１型糖尿病モデルマウスであるNODマウスにおいて発症直前より適応型UPRであるAdaptive-UPRの上昇を認め、その後細胞死を導くTerminal-UPRへの変換が行われることを明らかにした。今回db/dbマウスにおいても同様に発症前である5週令より5, 7, 9週令にて膵島のUPR関連mRNA発現量の評価を時系列で行い、UPR変換が引き起こされるのか、また引き起こされるとすればどの時期なのか、を同定するべく検討を進めた。前年度までの経過で、活性型IRE1αを唯一の酵素とする転写因子Xbp1 のmRNAのスプライシング反応によって引き起こされるspliced Xbp1の発現量はdb/db(ホモ)マウスではdb/+(ヘテロ)マウスに比し7-9週で約3-4倍増加傾向にあることを、まず明らかにした。当該年度は、ヒト膵β細胞株におけるUPR反応による関連因子の発現を網羅的解析から検討し、病態制御のカギとなりうる候補因子を数因子同定した。さらに、これら因子のdb/dbマウス単離膵島における発現量の経時的変化を、前年度のURP変換の経時的変化を利用して対応を確認した。

这项研究旨在阐明未折叠的蛋白质反应（UPR）机制的作用，这是维持肥胖症和糖尿病病理学中稳态的机制之一，并为肥胖和糖尿病治疗的发展奠定了基础，IRE1α特异性抑制剂KIRA是一种新型的糖尿病，并且在模型中均表现为糖尿病。正如今年最初计划的那样，我们决定首先研究“阐明着针对肥胖和糖尿病中IRE1α活性的UPR调节机制”的问题，并从肥胖和糖尿病模型小鼠中以及病理控制的关键因素是什么？我们发现，自适应UPR自适应UPR从NOD小鼠，一种1型糖尿病的模型小鼠中升高，随后转化为末端UPR，导致细胞死亡。在DB/DB小鼠中，同样，胰岛中与UPR相关的mRNA的表达水平在症状发作开始前5、7和9周按时间顺序评估，并进行了研究以确定是否触发了UPR转换，如果是这样，则何时触发。首先揭示，直到上一年，剪接XBP1的表达水平是由转录因子XBP1的mRNA剪接反应引起的，该转录因子XBP1的剪接反应使用了ActiveIRE1α的唯一酶，与DB/DB/DB（HOMO）小鼠相比，在DB/DB（HOMO）中，倾向于从7-9周增加3-4倍。在今年，我们研究了由综合分析中人类胰腺β细胞系中UPR反应引起的相关因素的表达，并确定了可能是病理控制关键的几个因素。此外，通过利用上一年的URP转换中，通过利用了随时间的变化来证实，在孤立的胰岛胰岛中，这些因素随着时间的表达水平的变化得到了对这些因素表达水平的变化的反应。