臓器間ネットワークによる膵α細胞新生機構と代謝制御の解明

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栄養環境変化に対する膵内分泌細胞の挙動を解明するために、C57BL6/jマウスを用いて実験を行った。通常飼育食(chow)から低糖質(8% cal比, LC)・高蛋白質(70% cal比, HP)(LC/HP)に変更し10日間摂餌させたマウスでは、血糖はchow摂餌マウスと変化がないものの、血中インスリン低下、血中グルカゴン上昇および総アミノ酸量の低下を示し、膵臓において膵管近傍でのグルカゴン陽性細胞クラスター出現が観察された。クラスター構成細胞は転写因子のPax6が強発現し、MafB発現は乏しく、幼若な膵α細胞の特性を示し、細胞新生が示唆された。α細胞クラスターは交感神経分布に沿って出現しており、6-OHDAを用いて薬理学的に交感神経を遮断すると、LC/HP摂餌によるクラスター出現が抑制された。これらの事実に基づき、交感神経活性化の中枢経路について視床および視床下部、脳幹に局在する神経核群の活性化を、FosB蛋白発現に基づき免疫組織学的に解析した。その結果、延髄孤束核、最後野、淡蒼縫線核の活性化が明らかとなった。α細胞新生を惹起する肝臓-中枢神経-膵臓臓器連関を想定し、迷走神経肝臓枝切断術を施行したマウスにLC/HP食を摂餌させたところ、膵α細胞新生および肝糖新生・アミノ酸代謝亢進も抑制された。さらに、LC/HP食負荷時の栄養代謝面での変化を網羅的に検討するためメタボローム解析を試みたところ、肝グリコーゲン含量低下に続くタイミングで、糖新生系の中間代謝産物の増加を認めた。肝臓における代謝変化と膵α細胞の挙動との関連性は今後の更なる検討を要するが、蛋白質を主体とする栄養環境下において、自律神経を介した細胞新生に基づく膵α細胞量調節機構の存在が示唆され、肝臓を起点とする迷走神経求心路中枢の延髄孤束核、交感神経起始核である淡蒼縫線核を介した臓器連関経路が解明された。