Establishment of a pancreatic beta-cell line suitable for drug discovery for epigenetic targets of type 2 diabetes

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近年における２型糖尿病患者数増加は著しく、世界的な生活習慣の変化など環境因子の関与が重要である。また、一卵性双生児の２型糖尿病発症一致率が高いといったエビデンスなど、遺伝素因の存在も認識されている。独居は２型糖尿病の発症リスクであるが(Diabetologia. 2021)、同様に、自然発症２型糖尿病モデルの雄性KKマウスを単独飼育すると糖尿病の発症が促進されることも知られている(J Takeda Res Lab. 1971)。ところで、このようなフェノタイプはKKマウス選択的に認められるため、環境因子の効果自体に遺伝素因が関与している可能性が想定された。私達は、膵島のH3K27ac ChIP-Seqを行い、活性のあるシス調節領域（プロモーター・エンハンサー）のエピゲノム状態を網羅的に観察し、糖尿病発症初期において単独飼育群と群飼育群（対照）の比較を行った。これにより、単独飼育群で減少するH3K27ac領域は、一塩基多型（SNV）やindelが豊富なゲノム領域に優位に存在しており、周辺にはGWASによる２型糖尿病・空腹時血糖の疾患感受性遺伝子が豊富に存在していることを見出した。その後はさらに詳細な検討を進め、単独飼育による減少H3K27ac領域にはMODYや２型糖尿病といったヒト糖尿病と関連する転写因子の結合配列が豊富に存在するものの、その多くにはSNV・indelとの重複が認められないことを見出した。以上から、環境因子・遺伝素因・２型糖尿病/空腹時血糖の感受性遺伝子・エピゲノム変化には相互の関連性があり（論文投稿中）、背景に特異な分子メカニズムの存在が疑われた。このため、単独飼育による膵島の発現変動遺伝子に着目し、原因となる機能的候補遺伝子としてクロマチン修飾因子の探索を行った。