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Establishment of a pancreatic beta-cell line suitable for drug discovery for epigenetic targets of type 2 diabetes

建立适合 2 型糖尿病表观遗传靶标药物发现的胰腺 β 细胞系

基本信息

批准号：
21K08577
负责人：
南茂隆生
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年における２型糖尿病患者数増加は著しく、世界的な生活習慣の変化など環境因子の関与が重要である。また、一卵性双生児の２型糖尿病発症一致率が高いといったエビデンスなど、遺伝素因の存在も認識されている。独居は２型糖尿病の発症リスクであるが(Diabetologia. 2021)、同様に、自然発症２型糖尿病モデルの雄性KKマウスを単独飼育すると糖尿病の発症が促進されることも知られている(J Takeda Res Lab. 1971)。ところで、このようなフェノタイプはKKマウス選択的に認められるため、環境因子の効果自体に遺伝素因が関与している可能性が想定された。私達は、膵島のH3K27ac ChIP-Seqを行い、活性のあるシス調節領域（プロモーター・エンハンサー）のエピゲノム状態を網羅的に観察し、糖尿病発症初期において単独飼育群と群飼育群（対照）の比較を行った。これにより、単独飼育群で減少するH3K27ac領域は、一塩基多型（SNV）やindelが豊富なゲノム領域に優位に存在しており、周辺にはGWASによる２型糖尿病・空腹時血糖の疾患感受性遺伝子が豊富に存在していることを見出した。その後はさらに詳細な検討を進め、単独飼育による減少H3K27ac領域にはMODYや２型糖尿病といったヒト糖尿病と関連する転写因子の結合配列が豊富に存在するものの、その多くにはSNV・indelとの重複が認められないことを見出した。以上から、環境因子・遺伝素因・２型糖尿病/空腹時血糖の感受性遺伝子・エピゲノム変化には相互の関連性があり（論文投稿中）、背景に特異な分子メカニズムの存在が疑われた。このため、単独飼育による膵島の発現変動遺伝子に着目し、原因となる機能的候補遺伝子としてクロマチン修飾因子の探索を行った。

In recent years, the number of patients with type 2 diabetes has increased, which is why the world's living habits have changed, and environmental factors are of great importance. The concordance rate of type 2 diabetes mellitus in monozygotic twins is high, and the existence of genetic factors is unknown. Living alone is a symptom of type 2 diabetes (Diabetologia. 2021), 同様に, natural disease type 2 diabetes モデルの male KKマウスを単 solo breeding するとdiabetes の発 syndrome がstimulation されることも知られている(J Takeda Res Lab. 1971).ところで、このようなフェノタイプはKKマウス选択的に知められるため. The effect of environmental factors is related to the factors and possibilities of the environment. H3K27ac ChIP-Seq のあるシスregulated field（プロモーター・エンハンサー）のエピゲノムThe state of the disease is the comparison between the single-breeding group and the group-breeding group (対photo) in the early stages of diabetes.これにより、H3K27ac field of single breeding group is reduced、Signal multitype (SNV) is indel and the field of なゲノム is superior. Type 2 diabetes and fasting blood sugar disease susceptibility to the disease sensitivity of type 2 diabetes and fasting blood sugar are present.その后はさらにDetailsな検 DiscussionをEnterめ、単 Single breedingによるReduce H3K27ac fieldには MODYやType 2 diabetesといったヒトdiabetesと switch Even する転write factorのcombination arrangement が豊富にexistent するものの, その多くにはSNV・indelとの Repeat がcognize められないことを见出した. The above factors, environmental factors, genetic factors, type 2 diabetes/fasting blood sugar sensitivity factors, and changes in blood sugar levels There is no doubt about the correlation between each other (thesis is under submission) and the existence of specific molecules in the background.このため、単単　　　　赵岛の発在牉动缝子に出目し、The reason is とThe candidate for the function of the なる function is the としてクロマチン modifier のExploration を行った.