胆管発生と胆汁うっ滞性障害肝の病態進展におけるSOX9関連シグナル経路の機能解析

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本課題では、胆管発生のメカニズムや胆汁うっ滞性肝疾患の病態進展のメカニズムとSOX9を取り巻くシグナル経路との関連について解析し、胆管発生の複雑なメカニズムの解明への貢献及び胆汁うっ滞性肝疾患をターゲットとした新たな治療戦略の構築へとつなげることを目的としている。2022年度は、コントロールマウスとSox9コンディショナルノックアウト(cKO)マウスの肝臓を用いた胆管の発生における形態学的な解析と免疫組織化学的な解析を行った。コントロールマウスとSox9cKOマウスとの比較では、昨年度までの解析で、5週齢および10週齢時点で、確認される胆管の密度に差があり、Sox9cKOマウスの胆管数が少なかった。今年度の解析ではすでに1週齢時点で、Sox9cKOマウスにおいてCk19陽性胆管細胞数やosteopontin陽性胆管細胞数はコントロールマウスと比べて少なく、成熟遅延が認められた。さらに、Sox9cKOマウスにおいて、肝辺縁における肝内胆管のhomogenous networkの形成が遅延していた。共焦点顕微鏡を用いたコントロールマウスとSox9cKOマウスとの比較においても、門脈周囲の胆管の密度に差が明らかとなった。Sox9cKOマウスの門脈周囲ではIba1陽性マクロファージの集簇が認められ、さらにpicrosirius red染色では、門脈周囲の線維化が明らかとなった。胆管の発生異常に伴う肝傷害に由来する変化であると考えられた。