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The Significance and Mechanism of TF-FXa-Thrombin Signaling Cascade in Hepatic Ischemia Reperfusion Injury

TF-FXa-凝血酶信号级联在肝缺血再灌注损伤中的意义和机制

基本信息

批准号：
21K08663
负责人：
栗山直久
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肝虚血再灌流障害においては、血管内皮細胞障害による組織因子（tissue factor: TF）発現から始まり, 凝固第Xa因子 (FXa) を介して, Thrombin活性に至る。TF-FXa-Thrombin signaling cascadeが重要な役割を果たしている。よってマウス肝虚血再灌流障害モデルを用い実験を行い, TF-FXa-Thrombin signaling cascadeの制御による細胞保護効果について研究を行っている。In vivo実験： 60分間IRIモデルを用い、C57/BL6マウスにFXa阻害剤エドキサバンとコントロール（生食）を経口投与した。再灌流後4時間に肝臓および血液を採取した。エドキサバンを投与することでフィブリンの生成は有意に抑制された。エドキサバンは、コントロールと比較して肝障害及び組織学的損傷が有意に少なかった。エドキサバン投与群では、Ly-6G およびMAC-1 陽性細胞の浸潤が有意に減少し、PCRによりIL-6 およびTNF-α がコントロール群より著しく発現低下していました。IRI後のPAR-2発生は有意に増加したが、エドキサバン投与により肝臓組織におけるPAR-2、ERK 1/2発現が有意に抑制されていた。In vitro試験：ヒト肝類洞内皮細胞（SEC）の低酸素-再酸素化（H/R）モデルは、アネロパックジャーシステムを用いて以下のように確立した；低酸素条件（< 0.1% O2）90分、その後再酸素化4時間。H/R後、LDH細胞毒性およびPAR-2発現は有意に増加した。しかし、エドキサバンは、H/Rによって誘導されたLDH細胞毒性を有意に改善し、ERK 1/2の生成を抑制した。よって第Xa因子阻害薬であるエドキサバンは、微小血栓症の予防とFXa-PAR-2による炎症の抑制により、肝IRIを改善した。

Hepatic deficiency, blood reperfusion impairment, vascular endothelial cell impairment, tissue factor (TF) onset, coagulation factor Xa (FXa), and Thrombin activity. TF-FXa-Thrombin signaling cascade is important. Research on the cytoprotective effect of TF-FXa-Thrombin signaling cascade on hepatic deficiency and blood reperfusion impairment. In vivo test: 60 minutes of IRI モデルを用い, C57/BL6 マウスにFXa blocker エドキサバンとコントロール (raw food) を経口用した. Four hours after reperfusion, the liver fluid and blood were collected. The エドキサバンをinvestment and the することでフィブリンの are generated intentionally and the された is suppressed. Comparison of エドキサバンは and コントロールと, liver damage and histological damage, and less intentional and less なかった.エドキサバンinvestment group では, Ly-6G MAC-1 positive cell infiltration is intentionally reduced, PCR によりIL-6 およびTNF-αがコントロール群より之しく発appears to be low していました. After IRI, PAR-2 is produced intentionally, and PAR-2 and ERK are injected into the liver tissue. 1/2発appears and intentionally suppresses it. In vitro test:ヒトHepatic cavernoid endothelial cells (SEC) hypoacid-reacidification (H/R) モデルは, アネロパックジャーシステムを Use the following いてのように to establish the した; low acid conditions (< 0.1% O2) for 90 minutes, and then acidified for 4 hours. After H/R, the cytotoxicity of LDH and PAR-2 are increased intentionally. It can induce LDH cytotoxicity, improve ERK 1/2 production, and inhibit ERK 1/2 production. FXa-PAR-2 inhibits inflammation, prevents microthrombosis, and improves liver IRI.