オルガノイド培養を応用した大腸癌に対する次世代個別化医療の実現に向けて

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本研究では、腫瘍とオルガノイドが同様の抗癌剤感受性を持つことが前提であり、まず腫瘍と対になるオルガノイドの遺伝子変異を次世代シークエンス（NGS）を用いて解析した。その結果、腫瘍で検出された遺伝子変異の98～99％がオルガノイドと重複しており、このことから、分子標的薬などの遺伝子変異に対する治療を評価する上で、オルガノイドは妥当な手段であると思われた。続いて大腸癌組織におけるMAPK経路の遺伝子変異がMAPK経路の下流にあるERKを阻害するERK阻害薬（SCH772984）の感受性を規定するかどうかを検証した。大腸癌の発生・進行においてMAPK経路は重要な役割を果たしているが、BRAFやRASなどの遺伝子変異によって活性化されることが知られており、ERK阻害薬は、BRAFやKRAS変異のある癌細胞株に増殖抑制効果が示されている。はじめに、14種類の大腸癌細胞株を用いて、SCH772984の薬剤感受性試験を行った。その結果、全てのBRAF変異細胞株で感受性を認めたが、KRAS変異細胞株は半数が耐性であった。13症例の大腸癌切除検体より培養したオルガノイドに対してSCH772984の薬剤感受性試験を行ったところ、BRAFまたはKRAS変異症例の7例中6例がSCH772984に感受性を示し、BRAF・KRAS野生型の6例中5例は耐性であった。BRAF・KRAS遺伝子変異の有無により、オルガノイドのSCH772984感受性を予測できる傾向を認めたが、必ずしも一致しない症例も存在しており、遺伝子変異に基づくアプローチはあくまでも感受性予測に留まると考えられた。