腸内細菌による膵臓癌化学療法抵抗性の機序解明と革新的治療法開発

阐明肠道细菌引起的胰腺癌化疗耐药机制并开发创新疗法

• 批准号: 21K08805
• 负责人: 春木 孝一郎
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08805/
• 关键词: 膵臓癌; 肝癌; 腸内細菌; オートファジー; ライソゾーム; 化学療法抵抗性; 癌微小環境; 腫瘍免疫

難治性消化器癌における腫瘍内腸内細菌とオートファジーの関係に着目した。膵臓癌において腫瘍内の腸内細菌の多様性、構成が予後と関係すると報告され、膵臓癌の進行や治療抵抗性において腸内細菌が何らかの影響を与えている可能性が強く示唆される.一方で、オートファジーには細胞質内に侵入した病原性細菌を捕獲、分解する生体防御機構の役割もあることが報告されており、腫瘍内腸内細菌によりオートファジー活性が変化する可能性がある。まず膵臓癌切除検体を用いて、オートファジーのマーカーであるBeclin 1とLC3Bに関して免疫組織学的染色を行い、オートファジー活性を評価した。オートファジー活性は分布（Proportion score）、および強度（Intensity score）で評価した。生存解析ではBeclin 1、LC3B共に予後との有意な関係は示さなかったことから、オートファジー単独ではなく、オートファジーの誘導に関わる種々の因子との相互作用で癌微小環境において腫瘍の進展や抗癌剤耐性などに寄与している可能性が示唆された。また膵臓癌細胞株（PANC-1、MiaPaCa2）を用いて抗癌剤投与によるオートファジー活性の変化を確認した。塩酸ゲムシタビンを投与したPANC-1に対してマイクロアレイ解析を行い、オートファジー関連遺伝子や複数のライソゾーム酵素の遺伝子が発現上昇していることを同定した。さらに塩酸ゲムシタビン濃度依存的にオートファジー/ライソゾーム酵素が活性化することをLC3、SQSTM1/p62、酸性αグルコシダーゼ（GAA）のWestern blottingで確認した。GAA遺伝子の抑制により塩酸ゲムシタビンによる抗腫瘍効果が増強された。

Refractory Digestive Cancer: The Relationship Between Intestinal Bacteria and Cancer The diversity, composition and relationship of intestinal bacteria in cancerous tumors are reported, and the progress and resistance of cancerous tumors to treatment are strongly indicated. The possibility that pathogenic bacteria can be captured and decomposed in the cytoplasm and the activity of the organism defense mechanism can be changed is reported. Beclin 1 and LC3B were used for immunohistochemical staining. Activity distribution (Proportion score), intensity score (Intensity score) Survival analysis of Beclin 1, LC3B co-ordination and intentional relationship between the two factors involved in the induction of cancer microenvironment, tumor progression, anti-cancer resistance, and the possibility of infection. The activity of the tumor cells (PANC-1, MiaPaCa2) was confirmed by the use of anti-tumor agents. The activity of enzyme in the enzyme system of the enzyme system is increased. Western blotting of LC3, SQSTM1/p62, and acidic alpha (GAA) was performed to confirm the concentration-dependent activity of the enzyme. GAA gene suppression and anti-tumor effect enhancement

项目成果

The Sulfur Microbial Diet and Risk of Colorectal Cancer by Molecular Subtypes and Intratumoral Microbial Species in Adult Men.

• DOI: 10.14309/ctg.0000000000000338
• 发表时间: 2021-08-01
• 期刊: Clinical and translational gastroenterology
• 影响因子: 3.6
• 作者: Sikavi DR;Nguyen LH;Haruki K;Ugai T;Ma W;Wang DD;Thompson KN;Yan Y;Branck T;Wilkinson JE;Akimoto N;Zhong R;Lau MC;Mima K;Kosumi K;Morikawa T;Rimm EB;Garrett WS;Izard J;Cao Y;Song M;Huttenhower C;Ogino S;Chan AT
• 通讯作者: Chan AT

The Significance of the Rapid Turnover Protein Score as a Predictor of the Long-Term Outcomes in Hepatocellular Carcinoma After Hepatic Resection

• DOI: 10.1245/s10434-021-10704-9
• 发表时间: 2021-09-06
• 期刊: ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY
• 影响因子: 3.7
• 作者: Yanagaki, Mitsuru;Haruki, Koichiro;Ikegami, Toru
• 通讯作者: Ikegami, Toru

肝細胞癌における切除後全身炎症反応持続の臨床的意義

肝细胞癌术后持续全身炎症反应的临床意义

• 发表时间: 2021
• 作者: 北村哲生;三浦 崇;春木孝一郎，古川賢英，恩田真二，安田淳吾，羽村凌雅，白井祥睦，恒松 雅，飯田智憲，坂本太郎，谷合智彦，柳垣 充，河合裕成，後町武志，池上 徹．
• 通讯作者: 春木孝一郎，古川賢英，恩田真二，安田淳吾，羽村凌雅，白井祥睦，恒松 雅，飯田智憲，坂本太郎，谷合智彦，柳垣 充，河合裕成，後町武志，池上 徹．

Inhibition of lysosomal acid β-glucosidase induces cell apoptosis via impairing mitochondrial clearance in pancreatic cancer.

在胰腺癌中，溶酶体酸性 β-葡萄糖苷酶的抑制通过损害线粒体清除来诱导细胞凋亡。

• DOI: 10.1093/carcin/bgac060
• 发表时间: 2022
• 期刊: Carcinogenesis.
• 作者: Yanagaki M;Shirai Y;Shimada Y;Hamura R;Taniai T;Horiuchi T;Takada N;Haruki K;Furukawa K;Uwagawa T;Kobayashi H;Ikegami T.
• 通讯作者: Ikegami T.

膵臓癌に対するセラミド代謝制御による抗腫瘍効果の分子生物学的機序の解明

阐明神经酰胺代谢控制抗胰腺癌抗肿瘤作用的分子生物学机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Kurazumi Hiroshi;Suzuki Ryo;Nawata Ryosuke;Yokoyama Toshiki;Tsubone Sarii;Mikamo Akihito;Hamano Kimikazu;谷合智彦，白井祥睦，嶋田洋太，羽村凌雅，柳垣 充，古川賢英，春木孝一郎，河合裕成，恩田真二，坂本太郎，後町武志，宇和川 匡，島田 周，田中真二，池上 徹．
• 通讯作者: 谷合智彦，白井祥睦，嶋田洋太，羽村凌雅，柳垣 充，古川賢英，春木孝一郎，河合裕成，恩田真二，坂本太郎，後町武志，宇和川 匡，島田 周，田中真二，池上 徹．