The role and mechanism of VEGFR2 on aortic valve calcification

VEGFR2在主动脉瓣钙化中的作用及机制

• 批准号: 21K08813
• 负责人: 于 在強
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08813/
• 关键词: 大動脈弁石灰化; 大動脈弁狭窄症; 薬物治療; 動脈硬化; 血管内皮増殖因子受容体2; 異所性石灰化

大動脈弁狭窄症患者の石灰化した大動脈弁より大動脈弁間質細胞を単離した。これらの細胞の性質を解析したところ、ほぼ全て血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR2）陽性を示し、かつ石灰化しやすい性質を認めた。さらに、VEGFR2陽性の大動脈弁間質細胞は腫瘍壊死因子TNFーαに対して感受性が高いことを証明した。これを石灰化モデルとし、弁石灰化を抑制する薬物の開発を進めた。VEGFR2陽性の間質細胞をTNFーαで刺激して石灰化が亢進するが、黄蓮解毒湯（10－30 μg/mL ）との共存培養すると、TNFーαによる石灰化が有意に抑制された。さらに、TNFーαによるALP活性の上昇も有意に抑制した。また、黄蓮解毒湯は黄蓮と黄檗等の４種類の生薬を有するため、それぞれの弁石灰化に対する作用を調べた。その結果、黄蓮と黄檗は黄蓮解毒湯と同様にTNFーα誘発性石灰化とALP活性の上昇を有意に抑制した。黄蓮解毒湯の生薬：黄蓮と黄檗はメインにベルベリンを有することが報告されていた。このベルベリンは抗炎症作用があるため、TNFーα誘発性石灰化に対する影響を調べた結果、ベルベリンは有意にTNFーα誘発性石灰化の亢進を抑制し、さらにALP活性の上昇及び骨形成因子BMP2の発現亢進を有意に抑制した高血圧SHRラットを飼育し、２７週齢より黄蓮解毒湯（1mg /mL）を給水で投与開始した。大動脈弁石灰化の有無を小動物用超音波装置で観察した。黄蓮解毒湯投与７週間後に実験動物を犠牲にして心臓及び大血管を摘出し、Von Kossa染色法で弁石灰化を評価した。その結果、黄蓮解毒湯非投与群（n＝4）のSHRラットの大動脈弁に多くのVon Kossa染色陽性の領域を認めたが、黄蓮解毒湯投与群（n＝4）のSHRラットの大動脈弁にはVon Kossa染色陽性の領域が黄蓮解毒湯非投与群に比較して有意に減少した。

从主动脉瓣狭窄的患者的钙化主动脉瓣中分离出主动脉瓣间隙细胞。当分析这些细胞的特性时，几乎所有细胞的性质对血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR2）呈阳性，并且容易钙化。此外，VEGFR2阳性主动脉瓣基质细胞对肿瘤坏死因子TNF-α高度敏感。这被用作钙化模型，并开发了抑制瓣膜钙化的药物。用TNF-α刺激VEGFR2阳性基质细胞以增强钙化，但与Huangren Kaidoto（10-30μg/ml）共培养可显着抑制TNF-α的钙化。此外，由于TNF-α引起的ALP活性的增加得到了显着抑制。此外，由于Huangren Kaitoto具有四种类型的草药，例如Huangren和Huangen，因此研究了每种瓣膜钙化的作用。结果，像Huangren kaitoto一样，黄氏和黄氏抑制了TNF-α诱导的钙化和ALP活性的增加。黄利安·凯托顿（Huang Lian Kaito Ton）的草药：据报道，黄琳（Huang Lian）和黄琳（Huang Lian）主要是berberine。因为这种小ber碱具有抗炎作用，所以我们研究了对TNF-α诱导的钙化的影响，并发现Berberine显着抑制了TNF-α诱导的钙化的增加，并显着抑制了高血压SHR大鼠，从而显着抑制了Alp活性的增加，并抑制了Ostegenic因子BMP2和Mersermert kaite and-rren kaite and-reang kaiting huang huang huang huang huang，几周大。使用针对小动物的超声系统观察到主动脉瓣钙化的存在或不存在。在施用黄利安·凯托托（Huanglian Kaitoto）后七个星期，牺牲了实验动物以去除心脏和大血管，并使用von kossa染色评估瓣膜钙化。结果，在Huangren Kaidoto-No-No-No-No处理组的SHR大鼠的主动脉瓣中观察到了许多区域（n = 4），但是von Kossa染色阳性的区域显着降低了Huangren Kaidoto-No-No-No-No-No-no-dreateated to huangne-no-dreateated to hhuangto to huang to huange ven to huang th shr to的阳性（n = 4）。 KAIDOTO-NO-NO TREATEAD GROUP。