Establishment of treatment strategy based on the clinical significance of multiple mutations in individual genes in hepatocellular carcinoma

肝細胞がんは、殺細胞性抗癌剤が効きにくいがん腫であるが、近年、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬の有効性が示されており、多くの臨床試験が行われている。2020年、Saitoらによって、同一がん遺伝子内の複数変異が発がんに関与する新たな遺伝学的メカニズムがあることが示され、複数変異が分子標的薬の治療反応性を予測するバイオマーカーになりうることが報告された（Saito, et al. Landscape and function of multiple mutations within individual oncogenes. Nature. 2020; 582 (7810): 95-9.)。本研究では、静岡がんセンターで2014年1月より行っているマルチオミクス解析結果をもとに、同一がん遺伝子内の複数変異に着目し、これらの遺伝子変異と予後、病理学的 特徴との関連、分子標的薬・免疫チェックポイント阻害薬の効果予測バイオマーカーとしての有用性を追求した。肝細胞がん223切除例中178例(80%)において何らかの遺伝子に複数変異を認め、既報のようにがん抑制遺伝子よりがん遺伝子に複数変異を有意に認めた。複数変異例で、単変異例に比較して有意にTMBが高く、3つ（1, 15, 16)のsignature contributionでスコアの差を認めた。複数変異例で、無再発生存率が不良（P=0.012)であることがわかった。多変量解析においても複数変異は独立した予後因子（HR 1.72, P=0.045）であることがわかった。肝細胞癌において同一がん遺伝子内の複数変異は、MUC16, CTNNB1内に高頻度で認められた。MUC16内の複数変異は、臨床病理因子と相関しており、MUC16内複数変異例は、単数変異例より有意に無再発生存率が不良であった(P=0.012）。

肝細胞がんは、殺細胞性抗癌剤が効きにくいがん腫であるが、近年、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬の有効性が示されており、多くの臨床試験が行われている。2020年、Saitoらによって、同一がん遺伝子内の複数変異が発がんに関与する新たな遺伝学的メカニズムがあることが示され、複数変異が分子標的薬の治療反応性を予測するバイオマーカーになりうることが報告された（Saito, et al. Landscape and function of multiple mutations within individual oncogenes. Nature. 2020; 582 (7810): 95-9.)。本研究では、静岡がんセンターで2014年1月より行っているマルチオミクス解析結果をもとに、同一がん遺伝子内の複数変異に着目し、これらの遺伝子変異と予後、病理学的 特徴との関連、分子標的薬・免疫チェックポイント阻害薬の効果予測バイオマーカーとしての有用性を追求した。肝細胞がん223切除例中178例(80%)において何らかの遺伝子に複数変異を認め、既報のようにがん抑制遺伝子よりがん遺伝子に複数変異を有意に認めた。複数変異例で、単変異例に比較して有意にTMBが高く、3つ（1, 15, 16)のsignature contributionでスコアの差を認めた。複数変異例で、無再発生存率が不良（P=0.012)であることがわかった。多変量解析においても複数変異は独立した予後因子（HR 1.72, P=0.045）であることがわかった。肝細胞癌において同一がん遺伝子内の複数変異は、MUC16, CTNNB1内に高頻度で認められた。MUC16内の複数変異は、臨床病理因子と相関しており、MUC16内複数変異例は、単数変異例より有意に無再発生存率が不良であった(P=0.012）。