The role of macrophages in chronic rejection after lung transplantation and regulatioon of macrophage activities by FROUNT inhibition

巨噬细胞在肺移植后慢性排斥反应中的作用及FROUNT抑制对巨噬细胞活性的调节

• 批准号: 21K08898
• 负责人: 佐藤 雅昭
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08898/
• 关键词: 肺移植; 拒絶; マクロファージ; 拒絶反応; 慢性拒絶; ケモカイン

肺移植後の急性拒絶反応は、長期生命予後に影響を及ぼす慢性拒絶の危険因子となり得る。近年、本拒絶の病態解明が進み、リンパ球のみならずマクロファージによっても惹起される可能性が提唱されている。抗酒癖薬であるジスルフィラム （Disulfiram, DSF）は、マクロファージの細胞遊走シグナルを促進する細胞内制御分子 FROUNT の阻害薬である。今回、DSF をラット肺移植後急性拒絶モデルに投与しvehicleコントロールと比較したところ、各群の A grade スコア（末梢肺での拒絶スコア）の中央値は各々、コントロール群で Grade A2.5、DSF群でGrade A2 であり、両群間で差はなかった（p=0.321）。しかし気道の拒絶を表すB grade はコントロール群で Grade B2R、DSF群でGrade B1RでありB grade は両群間で統計学的に有意差が認められた （p=0.0031）。免疫染色では、CD68 陽性マクロファージ数と CD3 陽性 T 細胞 数は、DSF群においてコントロール群よりも優位に少なかった（p=0.0001, p=0.0029）。移植肺の気管支肺胞洗浄中のマクロファージの割合はDSF群で有意に少なかった（p=0.032）。発現変動遺伝子の検出（DEG 解析）ではDSF群の炎症性サイトカイン IL-6 の遺伝子発現低下やマクロファージ関連遺伝子(CD86, CD163)の発現低下、関連ケモカイン（CCL2, CCL7)の発現低下がみられ、抗炎症サイトカインIL-10の遺伝子発現の上昇傾向を認めた。以上より、本研究ではラット肺移植モデルにおいて、DSF投与によるマクロファージの遊走抑制とリンパ球性細気管支炎（気管支の拒絶）の軽減が得られることを示した。

Acute rejection of lung transplantation results in 応, long-term life-giving に effects を, and ぼす chronic rejection <s:1> risk 険 factors とな resulting in る. In recent years, the refuse の pathological interpret が み, リ ン パ ball の み な ら ず マ ク ロ フ ァ ー ジ に よ っ て も provoked さ れ が る possibility to sing さ れ て い る. Anti bibulosity 薬 で あ る ジ ス ル フ ィ ラ ム (Disulfiram, DSF) は, マ ク ロ フ ァ ー ジ の cell wandering シ グ ナ ル を promote す る cell integrity royal molecular FROUNT の resistance against 薬 で あ る. Today back, DSF を ラ ッ ト after lung transplantation in acute refused モ デ ル に cast with し vehicle コ ン ト ロ ー ル と compare し た と こ ろ, each group of の A grade ス コ ア (peripheral lung で の refused ス コ ア) の central numerical は 々, コ ン ト ロ ー ル group で grade A2.5, DSF group で grade A2 Youdaoplaceholder0 であ, で difference between two groups で な った った (p=0.321). し か し 気 way の refused を table す B grade は コ ン ト ロ ー ル group で grade B2R, DSF group で grade B1R で あ り B grade は struck between group で statistical に deliberately bad が recognize め ら れ た (p = 0.0031). Immune dyeing で は, CD68 positive マ ク ロ フ ァ ー ジ number と CD3 positive number of T cells は, DSF group に お い て コ ン ト ロ ー ル group よ り も less optimal bit に な か っ た (p = 0.0001, p = 0.0029). In the purification of the lung cells of the pulmonary tracheotomy branch of the transplanted lung, the <s:1> <s:1> <s:1> ロファ ジ ジ ジ ジ ジ ジ <s:1> combined <s:1> DSF group で was intentionally に less な に った った った った (p=0.032). 発 now - move legacy 伝 son の 検 out (DEG) で は DSF group の inflammatory サ イ ト カ イ ン IL - 6 の heritage 伝 son 発 now low や マ ク ロ フ ァ ー ジ masato even heritage 伝 child (CD86, CD163) の 発 is low, masato even ケ モ カ イ ン (CCL2, CCL7) <s:1> low occurrence がみられ, anti-inflammatory サ トカ トカ <s:1> <s:1> IL-10 cultural heritage 伝 occurrence <s:1> rising tendency を recognized めた. Above よ り, this study で は ラ ッ ト transplant モ デ ル に お い て, DSF cast and に よ る マ ク ロ フ ァ ー ジ の wander inhibit と リ ン パ fine 気 tube branch of sex of the ball (気 tube の refused) の 軽 が reduction to ら れ る こ と を shown し た.