The role of macrophages in chronic rejection after lung transplantation and regulatioon of macrophage activities by FROUNT inhibition

巨噬细胞在肺移植后慢性排斥反应中的作用及FROUNT抑制对巨噬细胞活性的调节

• 批准号: 21K08898
• 负责人: 佐藤 雅昭
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08898/
• 关键词: 肺移植; 拒絶; マクロファージ; 拒絶反応; 慢性拒絶; ケモカイン

肺移植後の急性拒絶反応は、長期生命予後に影響を及ぼす慢性拒絶の危険因子となり得る。近年、本拒絶の病態解明が進み、リンパ球のみならずマクロファージによっても惹起される可能性が提唱されている。抗酒癖薬であるジスルフィラム （Disulfiram, DSF）は、マクロファージの細胞遊走シグナルを促進する細胞内制御分子 FROUNT の阻害薬である。今回、DSF をラット肺移植後急性拒絶モデルに投与しvehicleコントロールと比較したところ、各群の A grade スコア（末梢肺での拒絶スコア）の中央値は各々、コントロール群で Grade A2.5、DSF群でGrade A2 であり、両群間で差はなかった（p=0.321）。しかし気道の拒絶を表すB grade はコントロール群で Grade B2R、DSF群でGrade B1RでありB grade は両群間で統計学的に有意差が認められた （p=0.0031）。免疫染色では、CD68 陽性マクロファージ数と CD3 陽性 T 細胞 数は、DSF群においてコントロール群よりも優位に少なかった（p=0.0001, p=0.0029）。移植肺の気管支肺胞洗浄中のマクロファージの割合はDSF群で有意に少なかった（p=0.032）。発現変動遺伝子の検出（DEG 解析）ではDSF群の炎症性サイトカイン IL-6 の遺伝子発現低下やマクロファージ関連遺伝子(CD86, CD163)の発現低下、関連ケモカイン（CCL2, CCL7)の発現低下がみられ、抗炎症サイトカインIL-10の遺伝子発現の上昇傾向を認めた。以上より、本研究ではラット肺移植モデルにおいて、DSF投与によるマクロファージの遊走抑制とリンパ球性細気管支炎（気管支の拒絶）の軽減が得られることを示した。

Acute rejection after lung transplantation, long-term life expectancy and risk factors for chronic rejection In recent years, the current problem of improving the quality of the products, and the possibility of improving the quality of the products. Disulfiram (DSF) is a potent inhibitor of the intracellular control molecule FROUNT, which promotes cell migration. In this study, DSF group was compared with vehicle group in acute rejection after lung transplantation, and the central value of A grade C (distal lung rejection C) in each group was compared with Grade A2.5 in DSF group and Grade A2 in DSF group (p=0.321). The statistical difference between Grade B2R and Grade B1R in DSF group was significant (p=0.0031). The number of CD68-positive T cells and CD3-positive T cells in immunostaining was significantly lower than that in DSF group (p=0.0001, p=0.0029). There was a significant decrease in the number of DSF clusters in the lung tissue (p=0.032). The detection of expression vectors (DEG analysis) was found to decrease the expression of inflammatory vectors of IL-6 and related vectors (CD86, CD163) in DSF group, decrease the expression of related vectors (CCL2, CCL7) and increase the expression of anti-inflammatory vectors of IL-10. The above results show that DSF administration can inhibit the migration of lung tissue and reduce the incidence of pulmonary bronchiolitis.