The role of macrophages in chronic rejection after lung transplantation and regulatioon of macrophage activities by FROUNT inhibition

巨噬细胞在肺移植后慢性排斥反应中的作用及FROUNT抑制对巨噬细胞活性的调节

• 批准号: 21K08898
• 负责人: 佐藤 雅昭
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08898/
• 关键词: 肺移植; 拒絶; マクロファージ; 拒絶反応; 慢性拒絶; ケモカイン

肺移植後の急性拒絶反応は、長期生命予後に影響を及ぼす慢性拒絶の危険因子となり得る。近年、本拒絶の病態解明が進み、リンパ球のみならずマクロファージによっても惹起される可能性が提唱されている。抗酒癖薬であるジスルフィラム （Disulfiram, DSF）は、マクロファージの細胞遊走シグナルを促進する細胞内制御分子 FROUNT の阻害薬である。今回、DSF をラット肺移植後急性拒絶モデルに投与しvehicleコントロールと比較したところ、各群の A grade スコア（末梢肺での拒絶スコア）の中央値は各々、コントロール群で Grade A2.5、DSF群でGrade A2 であり、両群間で差はなかった（p=0.321）。しかし気道の拒絶を表すB grade はコントロール群で Grade B2R、DSF群でGrade B1RでありB grade は両群間で統計学的に有意差が認められた （p=0.0031）。免疫染色では、CD68 陽性マクロファージ数と CD3 陽性 T 細胞 数は、DSF群においてコントロール群よりも優位に少なかった（p=0.0001, p=0.0029）。移植肺の気管支肺胞洗浄中のマクロファージの割合はDSF群で有意に少なかった（p=0.032）。発現変動遺伝子の検出（DEG 解析）ではDSF群の炎症性サイトカイン IL-6 の遺伝子発現低下やマクロファージ関連遺伝子(CD86, CD163)の発現低下、関連ケモカイン（CCL2, CCL7)の発現低下がみられ、抗炎症サイトカインIL-10の遺伝子発現の上昇傾向を認めた。以上より、本研究ではラット肺移植モデルにおいて、DSF投与によるマクロファージの遊走抑制とリンパ球性細気管支炎（気管支の拒絶）の軽減が得られることを示した。

The risk factors of acute rejection, long-term life and chronic rejection after lung transplantation were successful. In recent years, this refusal to explain the state of illness has improved, and it has caused a lot of trouble in recent years. Anti-alcoholic addiction, anti-alcoholism, anti-alcoholism, anti-alcoholic, anti-alcoholic, anti-alcohol This time, the acute rejection response of DSF patients after lung transplantation was significantly higher than that of vehicle recipients (P < 0.01). Each group of patients with acute rejection after lung transplantation was divided into three groups: a grade group (peripheral lung rejection group), Grade A2.5 group, DSF group (Grade A2 group) and DSF group. The intergroup statistics of Grade B2R, DSF, Grade B1R, B1R, and grade were rejected in table B, B, and DSF, respectively. Immunostaining showed that the number of CD3 cells was significantly higher than that of CD68, and that of DSF was 0.0001 and 0.0029 respectively. The DSF group of transplanted lungs was intentionally cut off in the process of bronchoalveolar lavage (pinch 0.032). In the DSF group, the inflammatory response was detected (DEG analysis). The inflammatory response (IL-6) was detected in the patients with inflammatory disease (CD86, CD163). The low titer (CD86, CD163) was detected, and the low titer (CCL2, CCL7) was detected. The anti-inflammatory response showed positive response to IL-10. In this study, lung transplantation, lung transplantation and lung transplantation.