オピオイド受容体の細胞内局在と活性変化に基づく最適なオピオイド順次投与法の確立

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μオピオイド受容体（MOR）に作用するオピオイド鎮痛薬のうち、周術期に用いられるレミフェンタニル（RF）とフェンタニル（FEN）について、両薬剤を順次投与した場合のMORの活性変化に関してCellKeyシステムを用いて解析した。MORの活性評価にはMORを安定的に発現するHEK293細胞株を用いた。RF投与後に再度RFを同一濃度で投与した場合、3 nM以上の濃度では、2回目投与時のMOR活性化の低下（脱感作）を認めた。一方FEN投与後に再度FENを同一濃度で投与した場合、1 nM以上で脱感作を認めた。すなわち、FENはRFより脱感作を生じやすいことが明らかとなった。さらに同一濃度のRFおよびFENによる脱感作の程度を解析したところ、1 nMで最も差異を認めることも明らかとなった。一方で、MORの細胞質内への取り込み（internalization）に関しては、FENよりもRFの方が強力な作用を有することが明らかとなった。さらに2回目の投与で1回目と同等のMOR活性反応を得るのに必要なRFおよびFENの濃度を検討した結果、1回目RF（3 nM）の場合2回目RFは10 nM必要であった。一方、1回目FEN（1 nM）の場合2回目FENは10 nM、1回目FEN（3 nM）の場合2回目FENは100 nMを必要とした。1回目と2回目で薬剤を変更したところ、FEN投与後にRFを投与すると、FENを連続投与した場合よりも脱感作を生じやすい傾向が観察された。一方、RF投与後にFENを投与した場合、RFを連続投与した場合よりも脱感作を生じにくかった。上記の現象に関与する分子機序を解明するために実施したcAMPアッセイやβアレスチンのリクルートメントアッセイに関して、RFとFENの間に差異は無いことが明らかとなった。