モルヒネ誘発性疼痛におけるNMDA受容体活性調節因子Dセリンの作用

NMDA受体活性调节剂D-丝氨酸对吗啡引起的疼痛的影响

• 批准号: 21K08931
• 负责人: 松田 光正
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08931/
• 关键词: モルヒネ; 疼痛; NMDA受容体; Dセリン; 唾液腺; ミューオピオイド受容体

モルヒネ誘発性疼痛はナロキソンで拮抗されず、ケタミンを併用することで疼痛が抑制できることから、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体の関与が考えられている。しかし、どのようなメカニズムでNMDA受容体が活性化するかについては明らかにされていない。DセリンはNMDA受容体グリシン結合部位の内在性リガンドとしてNMDA受容体活性を調節する。申請者らは、近年、モルヒネの約3-6倍の鎮痛効果を有するシアロルフィンがラット唾液腺より分泌され、ペプチド分解酵素阻害活性により内因性オピオイドペプチドの分解を阻害すること、ならびにシアロルフィンがミューオピオイド受容体のアロステリックモジュレーターとして機能して鎮痛効果を示すことを明らかにした。これらの結果より、ミューオピオイド受容体のアロステリックモジュレーターとして機能するシアロルフィン分泌、ミュー受容体活性、Dセリンに注目し、唾液腺内Dアミノ酸解析を行った。HPLCアミノ酸一斉分析により7週齢Wistar系雄性ラット耳下腺、顎下腺、舌下腺にD-セリンをはじめとする複数のD-アミノ酸が存在することを明らかにした。さらにDセリンの合成酵素(セリンラセマーゼ)、同アミノ酸分解酵素(Dアミノ酸酸化酵素)がラット顎下腺内に存在することを明らかにした。D-セリンをL-グルタミン酸とともにラット顎下腺に灌流すると副交感神経刺激下の唾液分泌量がD-セリン用量依存的に増加した。唾液腺マイクロダイアリシス法により唾液腺細胞間隙液にDセリン、Dアラニンが比較的高濃度に存在すること、Dアスパラギン酸は検出されないこと、など昨年度の研究結果を確認した。以上の結果より、液腺内で生成される内因性D-セリンが唾液腺に直接作用し、唾液腺由来シアロルフィン分泌を介して疼痛調節など関与する可能性が考えられた。

The relationship between the receptor of NMDA and the inhibition of pain. The NMDA receptor becomes active. D is an intrinsic regulator of NMDA receptor binding sites and regulates NMDA receptor activity. In recent years, the applicant has produced approximately 3-6 times the analgesic effect of salivary gland secretion and enzyme inhibition activity due to endogenous inhibition of the decomposition of the receptor. The results of this study include: (1) the secretion of receptor,(2) the activity of receptor,(3) the analysis of salivary acid in salivary glands. HPLC analysis of the presence of multiple D-acids in the auricular gland, submandibular gland, and sublingual gland of 7-week-old Wistar In addition, the synthesis enzyme of D gene and the acid decomposing enzyme of D gene exist in the submandibular gland. The amount of saliva secreted by the submandibular gland perfusion and parasympathetic nerve stimulation increased in a dose-dependent manner. The results of this study confirm the presence of D and D in the salivary gland interstitial fluid at relatively high concentrations. These results suggest that the mechanism of pain regulation may be mediated by the secretion of endogenous D-protein in salivary glands.

项目成果

イミプラミンは唾液腺内ノルエピネフリン、セロトニン遊離量を増加する 唾液腺マイクロダイアリシス法を用いた検討

丙咪嗪增加唾液腺中去甲肾上腺素和血清素的释放量 使用唾液腺微透析方法进行的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 大西秀哉;山崎章生;永井俊太郎;梁井公輔;中村雅史;富張雅宏;白勢康介 姜卓義 渡邊真理子 松田光正 伊藤健二 鈴木武志 小林広幸 吉川正信
• 通讯作者: 白勢康介 姜卓義 渡邊真理子 松田光正 伊藤健二 鈴木武志 小林広幸 吉川正信

D-セリンはラット顎下腺間質液中に遊離されるアセチルコリン量を増加する

D-丝氨酸增加释放到大鼠颌下间质液中的乙酰胆碱的量

• 发表时间: 2022
• 作者: Go Otao;Toyoaki Maruta;Tetsu Yonaha;Koji Igarashi;Sayaka Nagata;Kazuo Kitamura;Isao Tsuneyoshi;岩﨑 雅江;吉川正信 大久保みぎわ 川口充
• 通讯作者: 吉川正信 大久保みぎわ 川口充