末梢神経系グリア細胞を標的とした痛みの慢性化メカニズムの解明

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Gfap-CreマウスとDREADD法を組み合わせて末梢神経系グリア細胞を特異的に活性化もしくは抑制したときの疼痛関連行動の変化を解析する予定であったが、Gfap-Creマウスの繁殖が出来なかった。従って、末梢神経系グリア細胞と感覚神経細胞との相互作用に関与する因子に焦点を当てて探索を行った結果、Hedgehog（Hh）シグナルが疼痛に関与していることが示唆された。神経因性疼痛モデル（SNT）作製後、末梢神経系グリア細胞においてHhシグナルのリガンドの一つであるsonic hedgehog（Shh）の発現の増加が認められ、一方、受容体の一つであるpatched1は感覚神経に発現していることが認められた。Hhシグナルの疼痛への関与を調べるため、SNTマウスにHhシグナルの阻害剤であるvismodegibを髄腔内投与したところ、濃度依存的に痛覚関連行動が抑制された。また逆に、naiveマウスにHhシグナルの活性化剤であるSAGを投与したところ、痛覚関連行動が誘発された。Shhの感覚神経への作用を初代培養細胞を用いて検討した結果、vismodegibの処置により感覚神経からのATPの放出及び感覚神経の自発活動の頻度が抑制された。以上の結果より、神経損傷後において末梢神経系グリア細胞でShhの発現が誘発され、感覚神経に作用してATPの放出を促しており、その結果、持続的な疼痛が起こっていることが示唆された。末梢神経系グリア細胞と感覚神経のHhシグナルを介した相互作用が疼痛の遷延化に関与していると考えられる。